Liposomaal cytarabine en daunorubicine (CPX-351) en Quizartinib voor de behandeling van acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom met een hoog risico

Inclusiecriteria:

• Diagnose van 1) AML (classificatiedefinitie van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] van >= 20% blasten, exclusief acute promyelocytische leukemie [APL]), of 2) MDS met hoog risico (> 10% beenmergblasten)
• Voor eerstelijnscohort: patiënten >= 60 jaar oud
• Voor recidiverend of refractair cohort: patiënten >= 18 jaar oud
• Voor eerstelijnscohort: patiënten moeten chemotherapie ondergaan, d.w.z. geen chemotherapie hebben gekregen (behalve hydrea of ​​1-2 doses ara-C voor voorbijgaande controle van hyperleukocytose) voor AML of MDS. Ze hebben mogelijk transfusies, hematopoëtische groeifactoren of vitamines gekregen voor een antecedent hematologische aandoening (AHD) of voor AML. Tijdelijke voorafgaande maatregelen zoals aferese, ATRA (all-trans-retinoïnezuur), steroïden of hydrea tijdens diagnostisch onderzoek zijn toegestaan ​​en tellen niet mee als voorafgaande berging. Ondersteunende therapie voor MDS (groeifactoren, transfusies) wordt niet beschouwd als eerdere therapie voor MDS/AML en deze patiënten zullen worden opgenomen in het eerstelijnscohort van de studie als ze anderszins in aanmerking komen
• Voor recidiverend of refractair cohort: Patiënten die ten minste één eerdere therapie voor AML of voor MDS (met > 10%) blasten hebben gekregen, komen in aanmerking. Patiënten hebben mogelijk tot 4 reddingsregimes voor AML en/of MDS gekregen (gedefinieerd door de International Prognostic Scoring System [IPSS]-classificatie). Patiënten die MDS-gerichte therapieën krijgen die als niet puur ondersteunend worden beschouwd, zoals hypomethylerende middelen (HMA's), lenalidomide, experimentele therapieën, zullen worden opgenomen in het bergingscohort als ze anderszins in aanmerking komen
• Bij afwezigheid van een snel voortschrijdende ziekte zal het interval tussen de voorafgaande behandeling en het tijdstip van aanvang van de protocoltherapie ten minste 2 weken bedragen voor cytotoxische middelen of ten minste 5 halfwaardetijden voor cytotoxische/niet-cytotoxische middelen (welke van de twee het kortst is). De halfwaardetijd voor de therapie in kwestie zal gebaseerd zijn op gepubliceerde farmacokinetische literatuur (samenvattingen, manuscripten, brochures voor onderzoekers of handleidingen voor medicijntoediening) en zal worden gedocumenteerd in het geschiktheidsdocument voor het protocol. Het gebruik van chemotherapeutica of antileukemiemiddelen is tijdens het onderzoek niet toegestaan, met de volgende uitzonderingen: (1) intrathecale (IT) therapie voor patiënten met gecontroleerde leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS), naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI). (2) Het gebruik van cytarabine (tot 2 g/m^2) of hydroxyurea voor patiënten met snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​vóór aanvang van de studietherapie en gedurende de eerste vier weken van de therapie. Deze medicijnen worden geregistreerd op het casusrapport
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Biochemische serumwaarden met de volgende limieten, tenzij overwogen vanwege leukemie
• Creatinine < 1,8 mg/dl
• Totaal bilirubine < 1,8 mg/dl, tenzij toename het gevolg is van hemolyse of aangeboren aandoening
• Transaminasen (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5x bovengrens van normaal (ULN)
• De kalium-, magnesium- en calciumspiegels (genormaliseerd voor albumine) moeten binnen de normale institutionele grenzen blijven
• Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen
• Mogelijkheid om ondertekende geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven
• Baseline linkerventrikelejectiefractie door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA) >= 50%
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben. Mannen moeten ermee instemmen geen kind te verwekken en ermee instemmen een condoom te gebruiken als zijn partner in de vruchtbare leeftijd is
• WOCBP moet geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (dwz die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en mannen met azoöspermie hebben geen anticonceptie nodig. Geschikte anticonceptiemethoden zijn onder meer: ​​anticonceptiepillen, condooms, spiraaltjes (spiraaltje) of andere door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde anticonceptiemethoden
• Patiënten kunnen zich tegelijkertijd inschrijven voor klinische onderzoeken voor ondersteunende zorg. Andere geneesmiddelen in onderzoek die worden gebruikt voor de behandeling van andere vormen van kanker zijn niet toegestaan

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een bekende allergie of overgevoeligheid voor quizartinib, mannitol, CPX-351 of een van hun componenten
• Patiënten met elektrolytafwijkingen bij aanvang van het onderzoek, gedefinieerd als volgt: (a) Serumkalium < 3,5 mEq/L ondanks suppletie, of > 5,5 mEq/L. (b) Serummagnesium boven of onder de institutionele normale limiet ondanks adequaat management. (c) Serumcalcium (gecorrigeerd voor albuminespiegels) boven of onder de institutionele normale limiet ondanks adequaat beheer
• Patiënten met een bekende significante verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte zoals bepaald door de onderzoeker die de absorptie van quizartinib aanzienlijk kan veranderen
• Patiënten met een andere bekende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot diabetes, cardiovasculaire aandoeningen inclusief hypertensie, nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie, die, zoals vastgesteld door de onderzoeker, deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen. Patiënten op actieve antineoplastische of bestralingstherapie voor een gelijktijdige maligniteit op het moment van screening. Onderhoudstherapie, hormonale therapie of therapie met steroïden voor goed gecontroleerde maligniteit is toegestaan
• Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV-testen zijn niet vereist voorafgaand aan inschrijving)
• Patiënten met een bekende positieve hepatitis B- of C-infectie door serologie, met uitzondering van degenen met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden. (Hepatitis B- of C-test is niet vereist voorafgaand aan deelname aan de studie). Personen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen het hepatitis B-virus (HBV) (d.w.z. hepatitis-oppervlakteantigeen [HBs Ag]- en anti-HBs+) mogen deelnemen
• Patiënten die grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) hebben geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Patiënten die binnen 14 dagen na dag 1 een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan
• Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende: (a) screening-elektrocardiogram (ECG) met een gecorrigeerde QT (QTc) > 450 msec. Het QTc-interval wordt berekend door Fridericia's correctiefactor (QTcF) bij de screening en op dag 6 voorafgaand aan de eerste dosis quizartinib. De QTcF zal worden afgeleid van de gemiddelde QTcF in drievoud. Als QTcF > 450 msec op dag 6, wordt quizartinib niet gegeven
• Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
• Geschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende ventriculaire tachycardie die medische interventie vereist
• Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes
• Bekende geschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (kan in aanmerking komen als de patiënt momenteel een pacemaker heeft)
• Aanhoudende hartslag van < 50/minuut op pre-entry ECG
• Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok)
• Compleet linker bundeltakblok
• Patiënten met een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Congestief hartfalen (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III of IV
• Boezemfibrilleren gedocumenteerd binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten die actief een sterk CYP3A4-inducerend medicijn gebruiken
• Patiënten die gelijktijdig moeten worden behandeld met geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen, met uitzondering van antibiotica, antischimmelmiddelen en antivirale middelen die standaard worden gebruikt om infecties te voorkomen of te behandelen, en andere geneesmiddelen die absoluut essentieel worden geacht voor de zorg voor de patiënt of als de onderzoeker van mening is dat het starten van de therapie met een potentieel QTc-verlengende medicatie (zoals een anti-emeticum) van vitaal belang is voor de zorg van een individuele proefpersoon tijdens het onderzoek
• Bekende familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom