NTX-301 i MDS/AML

Inklusionskriterier:

1. Kunna förstå och följa studieprocedurerna, förstå riskerna med studien och ge skriftligt informerat samtycke före den första studiespecifika proceduren.

2. Män eller kvinnor ≥18 år med ett av följande tillstånd som är återfallande eller refraktärt mot minst en behandlingslinje:

   1. Akut myeloisk leukemi så länge med myeloblastprocent i märgen är ≤ 30 % eller antalet perifera vita blodkroppar är mindre än 20 000 celler/μL i frånvaro av leukoreducerande terapi (t.ex. hydroxiurea, leukaferes)
   2. MDS klassificeras som medelhög, hög eller mycket hög risk enligt International Prognostic Scoring System-Revised [IPSS-R] kriterier
   3. CMML klassificerad som mellan-2 eller hög risk enligt CMML-specifikt prognostisk poängsystem (CPSS) eller kliniska/molekylära CPSS (CPSS-mol) kriterier
3. ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2

4. Adekvat organfunktion vid screening definierad enligt följande [rimligen mindre förändringar före den första dosen är acceptabla om utredaren bedömer det]:

   a) Lever:

   • Totalt bilirubin ≤2 × övre normalgräns (ULN); isolerat bilirubin > 2 är acceptabelt om deltagaren har diagnosen Gilberts syndrom

   • Aspartataminotransferas/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas/serumglutamin-pyrodruvtransaminas (ALT/SGPT) ≤3 × ULN.

     b) Njure:

   • uppskattad glomerulär filtrationshastighet (med CKD-EPI-metoden) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 c) Hjärtat:
   • Vänsterkammars ejektionsfraktion större än 45 % eller den institutionella nedre normalgränsen av antingen ECHO eller MUGA vid inträde.
5. Patienterna måste ha återhämtat sig till grad 1 eller lägre från tidigare toxicitet eller biverkningar (förutom myelosuppression - neutropeni, anemi, trombocytopeni - och alopeci). Obs: Deltagare med behandlingsrelaterade toxiciteter som sannolikt inte kommer att försvinna enligt utredaren kan registreras från fall till fall efter diskussion med den medicinska monitorn
6. Patienter måste ha genomfört någon kemoterapi, strålbehandling eller biologisk behandling som är specifik för deras myeloida neoplasm ≥ 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre)
7. Kan svälja, behålla och absorbera oralt administrerat läkemedel
8. Förväntad livslängd ≥ 4 månader

9. Deltagare med stamcellstransplantation i anamnesen (autologa och/eller allogena) är tillåtna om alla följande är uppfyllda:

   • 90 dagar eller mer har förflutit från tidpunkten för transplantationen
   • patienten har varit av med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till: ciklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil eller kortikosteroider) i minst 30 dagar före den första dosen av NTX-301. Aktuella steroider är tillåtna
   • inga tecken eller symtom på akut transplantat-mot-värdsjukdom, annat än hudinblandning av grad 1.
   • det finns inga tecken eller symtom på kronisk transplantat-mot-värdsjukdom som kräver systemisk terapi
10. Kvinnor i fertil ålder (enligt rekommendationer från Clinical Trial Facilitation Group [CTFG], CTFG 2014) får inte vara gravida eller amma och måste ha ett negativt graviditetstest vid screening. En kvinna anses vara fertil (dvs fertil) efter menarche och tills hon blir postmenopausal, såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. En man anses fertil efter puberteten om den inte är permanent steril genom bilateral orkidektomi.
11. Försökspersoner och deras partners med reproduktionspotential måste gå med på att använda 2 mycket effektiva preventivmedel under studien och måste gå med på att inte bli gravida eller skaffa barn under 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Preventivmedel som kan anses vara mycket effektiva omfattar kombinerad hormonell preventivmetod (oral, vaginal eller transdermal) eller hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen (oral, injicerbar, implanterbar) förknippad med hämning av ägglossning, intrauterin anordning, intrauterint hormonfrisättande system, bilateral tubal ocklusion, sexuell abstinens och kirurgiskt framgångsrik vasektomi. Avhållsamhet är acceptabelt endast om det är förenligt med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla metoder för preventivmedel.

Exklusions kriterier:

1. Diagnos eller närvaro av något av följande:

   • akut promyelocytisk leukemi
   • kärnbindande faktor AML vid första återfall
   • extramedullär leukemi
   • symtomatisk eller obehandlad sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) [observera att lumbalpunktion (LP) inte krävs för studieregistrering om det inte finns klinisk misstanke om CNS-sjukdom; patienter med anamnes på CNS-sjukdomar tillåts att registrera sig om de tidigare har fått lämplig behandling och CNS-remission har skett; deltagare på underhållsbehandling med intratekal kemoterapi kan skrivas in och fortsätta att få behandling]
2. Patienter som får andra undersökningsmedel.
3. Gravida kvinnor och kvinnor som ammar är exkluderade från denna studie.

4. Patienter med kliniskt signifikanta sjukdomar som skulle äventyra deltagandet i studien, inklusive men inte begränsat till:

   • allvarlig eller okontrollerad infektion
   • känd HIV-infektion som kräver behandling med proteashämmare
   • känd hepatit B; definieras som närvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg)
   • känd hepatit C; om hepatit C-antikropp är positiv, definieras detta som positiv hepatit C RNA-polymeraskedjereaktion (PCR) (eller jämförbart test)
   • okontrollerad diabetes och/eller högt blodtryck, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, okontrollerad hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven enligt utredarens uppfattning
   • Malabsorptionssyndrom eller andra tillstånd som skulle störa intestinal absorption.
5. Historik av en andra malignitet, exklusive icke-melanom hudcellscancer, under de senaste tre åren. Deltagare med andra maligniteter som var indolenta, in situ eller slutgiltigt behandlade kan inkluderas även om mindre än tre år har förflutit sedan behandlingen. Rådfråga monitorn om det finns några frågor.
6. Historik om tidigare solid organtransplantation
7. Historik med tidigare känslighetsreaktioner mot cytidinderivat