NTX-301 em MDS/AML

Critério de inclusão:

1. Capaz de entender e cumprir os procedimentos do estudo, entender os riscos envolvidos no estudo e fornecer consentimento informado por escrito antes do primeiro procedimento específico do estudo.

2. Homens ou mulheres ≥18 anos com uma das seguintes condições que recaem ou são refratárias a pelo menos uma linha de terapia:

   1. Leucemia mielóide aguda, desde que a porcentagem de mieloblastos na medula seja ≤ 30% ou a contagem de glóbulos brancos periféricos seja inferior a 20.000 células/μL na ausência de terapia leucoredutora (por exemplo, hidroxiureia, leucaférese)
   2. SMD classificada como de risco intermediário, alto ou muito alto pelos critérios do International Prognostic Scoring System-Revised [IPSS-R]
   3. CMML classificado como risco intermediário-2 ou alto de acordo com o sistema de pontuação de prognóstico específico de CMML (CPSS) ou critérios clínicos/moleculares de CPSS (CPSS-mol)
3. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2

4. Função adequada do órgão na triagem definida da seguinte forma [mudanças razoavelmente pequenas antes da primeira dose são aceitáveis ​​se consideradas pelo investigador]:

   a) Hepática:

   • Bilirrubina total ≤2 × limite superior do normal (LSN); bilirrubina isolada > 2 é aceitável se o participante tiver diagnóstico de síndrome de Gilbert

   • Aspartato aminotransferase/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (AST/SGOT) e alanina aminotransferase/transaminase pirúvica glutâmica sérica (ALT/SGPT) ≤3 × LSN.

     b) Renais:

   • taxa de filtração glomerular estimada (pelo método CKD-EPI) ≥ 40 mL/min/1,73 m2 c) Cardíaco:
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior que 45% ou o limite inferior institucional do normal por ECO ou MUGA na entrada.
5. Os pacientes devem ter recuperado para grau 1 ou menos de toxicidade anterior ou eventos adversos (exceção de mielossupressão - neutropenia, anemia, trombocitopenia - e alopecia). Nota: Os participantes com toxicidades relacionadas ao tratamento que provavelmente não serão resolvidas de acordo com o investigador podem ser inscritos caso a caso após discussão com o monitor médico
6. Os pacientes devem ter completado qualquer quimioterapia, radioterapia ou terapia biológica específica para sua neoplasia mielóide ≥ 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo)
7. Capaz de engolir, reter e absorver medicamentos administrados por via oral
8. Expectativa de vida ≥ 4 meses

9. Participantes com histórico anterior de transplante de células-tronco (autólogo e/ou alogênico) são permitidos se todos os itens a seguir forem atendidos:

   • 90 dias ou mais se passaram desde o momento do transplante
   • o sujeito está sem medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros: ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetil ou corticosteróides) por pelo menos 30 dias antes da primeira dose de NTX-301. Esteróides tópicos são permitidos
   • sem sinais ou sintomas de doença aguda do enxerto contra o hospedeiro, além do envolvimento cutâneo de Grau 1.
   • não há sinais ou sintomas de doença crônica do enxerto versus hospedeiro que requeira terapia sistêmica
10. Mulheres com potencial para engravidar (de acordo com as recomendações do Clinical Trial Facilitation Group [CTFG], CTFG 2014) não devem estar grávidas ou amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo na triagem. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar (ou seja, fértil) após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um homem é considerado fértil após a puberdade, a menos que seja permanentemente estéril por orquidectomia bilateral.
11. Os participantes e seus parceiros com potencial reprodutivo devem concordar em usar 2 medidas contraceptivas altamente eficazes durante o estudo e devem concordar em não engravidar ou ser pais por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. As medidas contraceptivas que podem ser consideradas altamente eficazes incluem contracepção hormonal combinada (oral, vaginal ou transdérmica) ou contracepção hormonal apenas com progestagênio (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberação de hormônio, tubária bilateral oclusão, abstinência sexual e vasectomia bem-sucedida cirurgicamente. A abstinência é aceitável apenas se for consistente com o estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico ou presença de qualquer um dos seguintes:

   • leucemia promielocítica aguda
   • fator de ligação ao núcleo AML na primeira recaída
   • leucemia extramedular
   • doença do Sistema Nervoso Central (SNC) sintomática ou não tratada [observe que a punção lombar (PL) não é necessária para inscrição no estudo, a menos que haja suspeita clínica de doença do SNC; pacientes com histórico de doença do SNC podem se inscrever se tiverem recebido terapia apropriada anteriormente e se houver remissão do SNC; participantes em quimioterapia intratecal de manutenção podem ser inscritos e continuar a receber terapia]
2. Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
3. Mulheres grávidas e mulheres que estão amamentando são excluídas deste estudo.

4. Pacientes com doenças clinicamente significativas que comprometeriam a participação no estudo, incluindo, entre outros:

   • infecção grave ou descontrolada
   • infecção por HIV conhecida que requer terapia com inibidores de protease
   • hepatite B conhecida; definida como a presença do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)
   • hepatite C conhecida; se o anticorpo da hepatite C for positivo, então isso é definido como reação em cadeia da polimerase (PCR) do RNA da hepatite C positiva (ou teste comparável)
   • diabetes e/ou hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia cardíaca não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo na opinião do investigador
   • Síndrome de má absorção ou outras condições que possam interferir na absorção intestinal.
5. História de uma segunda malignidade, excluindo câncer de células da pele não melanoma, nos últimos três anos. Os participantes com segunda malignidade que foram indolentes, in situ ou tratados definitivamente podem ser inscritos mesmo que tenham decorrido menos de três anos desde o tratamento. Consulte o monitor em caso de dúvidas.
6. História de transplante prévio de órgãos sólidos
7. História de reação de sensibilidade prévia a quaisquer derivados da citidina