NTX-301 in MDS/AML

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere e rispettare le procedure dello studio, comprendere i rischi connessi allo studio e fornire il consenso informato scritto prima della prima procedura specifica dello studio.

2. Uomini o donne di età ≥18 anni con una delle seguenti condizioni recidivante o refrattaria ad almeno una linea di terapia:

   1. Leucemia mieloide acuta fintanto che la percentuale di mieloblasti nel midollo è ≤ 30% o la conta dei globuli bianchi periferici è inferiore a 20.000 cellule/μL in assenza di terapia leucoriducente (p. es., idrossiurea, leucaferesi)
   2. MDS classificate come a rischio intermedio, alto o molto alto secondo i criteri dell'International Prognostic Scoring System-Revised [IPSS-R]
   3. CMML classificato come rischio intermedio-2 o alto secondo i criteri del sistema di punteggio prognostico (CPSS) specifico per CMML o CPSS clinico/molecolare (CPSS-mol)
3. Performance status ECOG di 0, 1 o 2

4. Adeguata funzionalità degli organi allo screening definita come segue [modifiche ragionevolmente minori prima della prima dose sono accettabili se ritenute tali dallo sperimentatore]:

   a) Epatico:

   • Bilirubina totale ≤2 × limite superiore della norma (ULN); la bilirubina isolata > 2 è accettabile se il partecipante ha una diagnosi di sindrome di Gilbert

   • Aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammica ossalacetica (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammica piruvica (ALT/SGPT) ≤3 × ULN.

     b) renale:

   • velocità di filtrazione glomerulare stimata (mediante il metodo CKD-EPI) ≥ 40 mL/min/1,73 m2 c) Cardiaco:
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra superiore al 45% o al limite inferiore istituzionale del normale da ECHO o MUGA all'ingresso.
5. I pazienti devono essersi ripresi al grado 1 o inferiore da precedenti tossicità o eventi avversi (ad eccezione di mielosoppressione - neutropenia, anemia, trombocitopenia - e alopecia). Nota: i partecipanti con tossicità correlate al trattamento che è improbabile che si risolvano secondo lo sperimentatore possono essere arruolati caso per caso dopo la discussione con il monitor medico
6. I pazienti devono aver completato qualsiasi chemioterapia, radioterapia o terapia biologica specifica per la loro neoplasia mieloide ≥ 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia la più lunga)
7. In grado di deglutire, trattenere e assorbire farmaci somministrati per via orale
8. Vita attesa ≥ 4 mesi

9. I partecipanti con una precedente storia di trapianto di cellule staminali (autologo e/o allogenico) sono ammessi se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   • Sono trascorsi 90 giorni o più dal momento del trapianto
   • il soggetto è stato fuori dai farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi ma non limitati a: ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile o corticosteroidi) per almeno 30 giorni prima della prima dose di NTX-301. Gli steroidi topici sono consentiti
   • nessun segno o sintomo di malattia acuta del trapianto contro l'ospite, a parte il coinvolgimento cutaneo di grado 1.
   • non ci sono segni o sintomi di malattia cronica del trapianto contro l'ospite che richieda una terapia sistemica
10. Le donne in età fertile (secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group [CTFG], CTFG 2014) non devono essere incinte o in allattamento e devono avere un test di gravidanza negativo allo screening. Una donna è considerata potenzialmente fertile (cioè fertile) dopo il menarca e fino a quando non diventa postmenopausale, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale. Un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile mediante orchiectomia bilaterale.
11. I soggetti e i loro partner con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare 2 misure contraccettive altamente efficaci durante lo studio e devono accettare di non rimanere incinta o di non concepire un figlio per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le misure contraccettive che possono essere considerate altamente efficaci comprendono contraccezione ormonale combinata (orale, vaginale o transdermica) o contraccezione ormonale a base di solo progestinico (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino di rilascio dell'ormone, tuba bilaterale occlusione, astinenza sessuale e vasectomia chirurgicamente riuscita. L'astinenza è accettabile solo se coerente con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, metodi sintotermici o post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi o presenza di uno dei seguenti:

   • leucemia promielocitica acuta
   • fattore di legame centrale AML nella prima ricaduta
   • leucemia extramidollare
   • malattia del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatica o non trattata [si noti che la puntura lombare (LP) non è richiesta per l'arruolamento nello studio a meno che non vi sia sospetto clinico di malattia del SNC; i pazienti con anamnesi di malattia del sistema nervoso centrale possono arruolarsi se hanno ricevuto in precedenza una terapia appropriata ed è stata remessa il sistema nervoso centrale; i partecipanti alla chemioterapia intratecale di mantenimento possono essere arruolati e continuare a ricevere la terapia]
2. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
3. Le donne incinte e le donne che allattano sono escluse da questo studio.

4. Pazienti con malattie clinicamente significative che comprometterebbero la partecipazione allo studio, inclusi, ma non limitati a:

   • infezione grave o incontrollata
   • infezione da HIV nota che richiede una terapia con inibitori della proteasi
   • epatite B nota; definito come presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
   • epatite C nota; se l'anticorpo dell'epatite C è positivo, questo è definito come positivo alla reazione a catena della polimerasi dell'RNA dell'epatite C (PCR) (o test comparabile)
   • diabete e/o ipertensione non controllati, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmia cardiaca incontrollata o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio secondo il parere dello sperimentatore
   • Sindrome da malassorbimento o altre condizioni che potrebbero interferire con l'assorbimento intestinale.
5. Storia di un secondo tumore maligno, escluso il cancro delle cellule della pelle non melanoma, negli ultimi tre anni. I partecipanti con secondi tumori maligni che erano indolenti, in situ o definitivamente trattati possono essere arruolati anche se sono trascorsi meno di tre anni dal trattamento. Consultare il monitor se ci sono domande.
6. Storia di precedente trapianto di organi solidi
7. Storia di precedente reazione di sensibilità a qualsiasi derivato della citidina