NTX-301 en MDS/AML

Criterios de inclusión:

1. Capaz de comprender y cumplir con los procedimientos del estudio, comprender los riesgos involucrados en el estudio y proporcionar un consentimiento informado por escrito antes del primer procedimiento específico del estudio.

2. Hombres o mujeres ≥18 años con una de las siguientes condiciones que es recidivante o refractaria a al menos una línea de terapia:

   1. Leucemia mieloide aguda siempre que el porcentaje de mieloblastos en la médula sea ≤ 30 % o el recuento de glóbulos blancos periféricos sea inferior a 20 000 células/μl en ausencia de tratamiento leucorreductor (p. ej., hidroxiurea, leucaféresis)
   2. SMD clasificado como de riesgo intermedio, alto o muy alto según los criterios revisados ​​del Sistema internacional de puntuación de pronóstico [IPSS-R]
   3. CMML clasificada como de riesgo intermedio-2 o alto según el sistema de puntuación de pronóstico (CPSS) específico de CMML o los criterios clínicos/moleculares de CPSS (CPSS-mol)
3. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2

4. Función adecuada del órgano en la selección definida de la siguiente manera [cambios razonablemente menores antes de la primera dosis son aceptables si así lo considera el investigador]:

   a) Hepático:

   • Bilirrubina total ≤2 × límite superior normal (ULN); bilirrubina aislada > 2 es aceptable si el participante tiene un diagnóstico de síndrome de Gilbert

   • Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT) ≤3 × LSN.

     b) Renales:

   • tasa de filtración glomerular estimada (por método CKD-EPI) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 c) Cardíaco:
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo superior al 45 % o el límite inferior normal institucional según ECHO o MUGA en el momento del ingreso.
5. Los pacientes deben haberse recuperado hasta el grado 1 o menos de toxicidad previa o eventos adversos (a excepción de la mielosupresión (neutropenia, anemia, trombocitopenia) y alopecia). Nota: Los participantes con toxicidades relacionadas con el tratamiento que es poco probable que se resuelvan según el investigador pueden inscribirse caso por caso después de discutirlo con el monitor médico.
6. Los pacientes deben haber completado cualquier quimioterapia, radioterapia o terapia biológica específica para su neoplasia mieloide ≥ 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo)
7. Capaz de tragar, retener y absorber medicamentos administrados por vía oral.
8. Vida esperada ≥ 4 meses

9. Los participantes con antecedentes de trasplante de células madre (autólogo y/o alogénico) están permitidos si se cumplen todos los siguientes:

   • Han transcurrido 90 días o más desde el momento del trasplante.
   • el sujeto ha estado sin medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros: ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo o corticosteroides) durante al menos 30 días antes de la primera dosis de NTX-301. Los esteroides tópicos están permitidos.
   • sin signos o síntomas de enfermedad aguda de injerto contra huésped, aparte de la afectación cutánea de grado 1.
   • no hay signos o síntomas de enfermedad crónica de injerto contra huésped que requieran terapia sistémica
10. Las mujeres en edad fértil (según las recomendaciones del Clinical Trial Facilitation Group [CTFG], CTFG 2014) no deben estar embarazadas ni amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección. Una mujer se considera en edad fértil (es decir, fértil) después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ovariectomía bilateral. Un hombre se considera fértil después de la pubertad a menos que esté permanentemente estéril por orquidectomía bilateral.
11. Los sujetos y sus parejas con potencial reproductivo deben aceptar usar 2 medidas anticonceptivas altamente efectivas durante el estudio y deben aceptar no quedar embarazadas ni engendrar un hijo durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Las medidas anticonceptivas que pueden considerarse altamente eficaces comprenden la anticoncepción hormonal combinada (oral, vaginal o transdérmica) o la anticoncepción hormonal con progestágeno solo (oral, inyectable, implantable) asociada con la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberación de hormonas, tubárico bilateral. oclusión, abstinencia sexual y vasectomía quirúrgicamente exitosa. La abstinencia es aceptable solo si es consistente con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos aceptables de control de la natalidad.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico o presencia de cualquiera de los siguientes:

   • leucemia promielocítica aguda
   • AML con factor de unión al núcleo en la primera recaída
   • leucemia extramedular
   • enfermedad del sistema nervioso central (SNC) sintomática o no tratada [tenga en cuenta que no se requiere una punción lumbar (LP) para la inscripción en el estudio a menos que haya sospecha clínica de enfermedad del SNC; los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC pueden inscribirse si han recibido previamente la terapia adecuada y la remisión del SNC ha sido; los participantes en quimioterapia intratecal de mantenimiento pueden inscribirse y continuar recibiendo terapia]
2. Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
3. Las mujeres embarazadas y las mujeres que están amamantando están excluidas de este estudio.

4. Pacientes con enfermedades clínicamente significativas que comprometerían la participación en el estudio, incluidas, entre otras:

   • infección grave o no controlada
   • infección por VIH conocida que requiere tratamiento con inhibidores de la proteasa
   • hepatitis B conocida; definida como la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
   • Hepatitis C conocida; si el anticuerpo contra la hepatitis C es positivo, entonces esto se define como positivo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ARN de la hepatitis C (o una prueba comparable)
   • diabetes y/o hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio en opinión del investigador
   • Síndrome de malabsorción u otras condiciones que podrían interferir con la absorción intestinal.
5. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna, excluyendo el cáncer de células cutáneas no melanoma, en los últimos tres años. Los participantes con segundas neoplasias malignas indolentes, in situ o tratadas definitivamente pueden inscribirse incluso si han transcurrido menos de tres años desde el tratamiento. Consulte al monitor si tiene alguna duda.
6. Antecedentes de trasplante previo de órgano sólido
7. Antecedentes de reacción de sensibilidad previa a cualquier derivado de citidina.