NTX-301 i MDS/AML

Inklusionskriterier:

1. I stand til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurerne, forstå de risici, der er involveret i undersøgelsen, og give skriftligt informeret samtykke før den første undersøgelsesspecifikke procedure.

2. Mænd eller kvinder ≥18 år med en af ​​følgende tilstande, der er recidiverende eller refraktær over for mindst én behandlingslinje:

   1. Akut myeloid leukæmi, så længe med myeloblastprocent i marven er ≤ 30 %, eller antallet af perifere hvide blodlegemer er mindre end 20.000 celler/μL i fravær af leukoreducerende terapi (f.eks. hydroxyurinstof, leukaferese)
   2. MDS klassificeret som middel, høj eller meget høj risiko af International Prognostic Scoring System-Revised [IPSS-R] kriterier
   3. CMML klassificeret som mellem-2 eller høj risiko i henhold til CMML-specifikt prognostisk scoringssystem (CPSS) eller klinisk/molekylær CPSS (CPSS-mol) kriterier
3. ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2

4. Tilstrækkelig organfunktion ved screening defineret som følger [rimeligt mindre ændringer før første dosis er acceptable, hvis investigator vurderer det]:

   a) Hepatisk:

   • Total bilirubin ≤2 × øvre normalgrænse (ULN); isoleret bilirubin > 2 er acceptabelt, hvis deltageren har en diagnose af Gilberts syndrom

   • Aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (ALT/SGPT) ≤3 × ULN.

     b) Nyre:

   • estimeret glomerulær filtrationshastighed (ved CKD-EPI-metoden) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 c) Hjerte:
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion større end 45 % eller den institutionelle nedre normalgrænse af enten ECHO eller MUGA ved indtræden.
5. Patienterne skal være kommet sig til grad 1 eller derunder efter tidligere toksicitet eller bivirkninger (undtagen myelosuppression - neutropeni, anæmi, trombocytopeni - og alopeci). Bemærk: Deltagere med behandlingsrelaterede toksiciteter, der sandsynligvis ikke vil løse sig ifølge investigator, kan tilmeldes fra sag til sag efter drøftelse med den medicinske monitor
6. Patienter skal have gennemført enhver kemoterapi, strålebehandling eller biologisk behandling, der er specifik for deres myeloid neoplasma ≥ 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst)
7. I stand til at sluge, tilbageholde og absorbere oralt administreret medicin
8. Forventet levetid ≥ 4 måneder

9. Deltagere med en tidligere stamcelletransplantation (autolog og/eller allogen) er tilladt, hvis alle følgende er opfyldt:

   • Der er gået 90 dage eller mere fra transplantationstidspunktet
   • forsøgspersonen har været ude af systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til: cyclosporin, tacrolimus, mycophenolatmofetil eller kortikosteroider) i mindst 30 dage før den første dosis af NTX-301. Aktuelle steroider er tilladt
   • ingen tegn eller symptomer på akut graft versus host sygdom, bortset fra grad 1 hudinvolvering.
   • der er ingen tegn eller symptomer på kronisk graft versus host sygdom, der kræver systemisk terapi
10. Kvinder i den fødedygtige alder (ifølge anbefalinger fra Clinical Trial Facilitation Group [CTFG], CTFG 2014) må ikke være gravide eller amme og skal have en negativ graviditetstest ved screening. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder (dvs. fertil) efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi. En mand anses for fertil efter puberteten, medmindre den er permanent steril ved bilateral orkidektomi.
11. Forsøgspersoner og deres partnere med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge 2 højeffektive præventionsmidler under undersøgelsen og skal acceptere ikke at blive gravid eller far til et barn i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Svangerskabsforebyggende foranstaltninger, der kan anses for at være yderst effektive, omfatter kombineret hormonel prævention (oral, vaginal eller transdermal) eller hormonel prævention med kun gestagen (oral, injicerbar, implanterbar) forbundet med hæmning af ægløsning, intrauterin anordning, intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion, seksuel afholdenhed og kirurgisk vellykket vasektomi. Afholdenhed er kun acceptabel, hvis den er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for emnet. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ovulation metoder) og abstinenser er ikke acceptable metoder til prævention.

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose eller tilstedeværelse af et eller flere af følgende:

   • akut promyelocytisk leukæmi
   • kernebindende faktor AML ved første tilbagefald
   • ekstramedullær leukæmi
   • symptomatisk eller ubehandlet sygdom i centralnervesystemet (CNS) [bemærk, at lumbalpunktur (LP) ikke er påkrævet til studieoptagelse, medmindre der er klinisk mistanke om CNS-sygdom; patienter med CNS-sygdom i anamnesen har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de tidligere har modtaget passende behandling og CNS-remission har været; deltagere på vedligeholdelses intratekal kemoterapi kan blive tilmeldt og fortsætte med at modtage behandling]
2. Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
3. Gravide kvinder og kvinder, der ammer, er udelukket fra denne undersøgelse.

4. Patienter med klinisk signifikante sygdomme, som ville kompromittere deltagelse i undersøgelsen, herunder, men ikke begrænset til:

   • alvorlig eller ukontrolleret infektion
   • kendt HIV-infektion, der kræver behandling med proteasehæmmere
   • kendt hepatitis B; defineret som tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
   • kendt hepatitis C; hvis hepatitis C-antistof er positivt, defineres dette som positiv hepatitis C RNA-polymerasekædereaktion (PCR) (eller sammenlignelig test)
   • ukontrolleret diabetes og/eller hypertension, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, ukontrolleret hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene efter investigators mening
   • Malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der ville forstyrre intestinal absorption.
5. Anamnese med en anden malignitet, eksklusive ikke-melanom hudcellekræft, inden for de sidste tre år. Deltagere med anden malignitet, som var indolente, in situ eller endeligt behandlet, kan tilmeldes, selvom der er gået mindre end tre år siden behandlingen. Kontakt monitoren, hvis der er spørgsmål.
6. Historie om tidligere solid organtransplantation
7. Anamnese med tidligere følsomhedsreaktioner over for cytidinderivater