NTX-301 in MDS/AML

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, die Studienverfahren zu verstehen und einzuhalten, die mit der Studie verbundenen Risiken zu verstehen und vor dem ersten studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

2. Männer oder Frauen ≥ 18 Jahre mit einer der folgenden Erkrankungen, die rezidiviert oder gegenüber mindestens einer Therapielinie refraktär ist:

   1. Akute myeloische Leukämie, solange der Anteil der Myeloblasten im Knochenmark ≤ 30 % beträgt oder die Anzahl der peripheren weißen Blutkörperchen weniger als 20.000 Zellen/μl beträgt, ohne dass eine leukoreduzierende Therapie (z. B. Hydroxyharnstoff, Leukapherese) durchgeführt wird.
   2. MDS wird nach den Kriterien des International Prognostic Scoring System-Revised [IPSS-R] als mittleres, hohes oder sehr hohes Risiko eingestuft
   3. CMML wurde gemäß CMML-spezifischem prognostischem Scoring-System (CPSS) oder klinischen/molekularen CPSS-Kriterien (CPSS-mol) als mittleres Risiko 2 oder hohes Risiko eingestuft
3. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2

4. Angemessene Organfunktion beim Screening, definiert wie folgt [geringfügige Änderungen vor der ersten Dosis sind akzeptabel, wenn dies vom Prüfarzt erachtet wird]:

   a) Leber:

   • Gesamtbilirubin ≤2 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); isoliertes Bilirubin > 2 ist akzeptabel, wenn der Teilnehmer eine Diagnose des Gilbert-Syndroms hat

   • Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 3 × ULN.

     b) Nieren:

   • geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (durch CKD-EPI-Methode) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 c) Herz:
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer als 45 % oder die institutionelle Untergrenze des Normalwerts von entweder ECHO oder MUGA bei Eintritt.
5. Die Patienten müssen sich von früheren Toxizitäten oder Nebenwirkungen (mit Ausnahme von Myelosuppression – Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie – und Alopezie) bis Grad 1 oder darunter erholt haben. Hinweis: Teilnehmer mit behandlungsbedingten Toxizitäten, die sich wahrscheinlich nicht durch den Prüfarzt beheben lassen, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor von Fall zu Fall aufgenommen werden
6. Die Patienten müssen eine für ihre myeloische Neoplasie spezifische Chemotherapie, Strahlentherapie oder biologische Therapie von ≥ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) abgeschlossen haben.
7. Kann oral verabreichte Medikamente schlucken, zurückhalten und absorbieren
8. Erwartete Lebensdauer ≥ 4 Monate

9. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Stammzelltransplantation (autolog und/oder allogen) sind zugelassen, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   • Seit der Transplantation sind 90 Tage oder mehr vergangen
   • Das Subjekt hat vor der ersten Dosis von NTX-301 mindestens 30 Tage lang keine systemischen immunsuppressiven Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Cyclosporin, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil oder Kortikosteroide) erhalten. Topische Steroide sind erlaubt
   • keine Anzeichen oder Symptome einer akuten Graft-versus-Host-Krankheit, außer einer Hautbeteiligung Grad 1.
   • Es gibt keine Anzeichen oder Symptome einer chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung, die eine systemische Therapie erfordern
10. Frauen im gebärfähigen Alter (gemäß Empfehlungen der Clinical Trial Facilitation Group [CTFG], CTFG 2014) dürfen nicht schwanger sein oder stillen und müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben. Eine Frau wird nach der Menarche und bis zum Erreichen der Postmenopause als gebärfähig (dh fruchtbar) angesehen, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie. Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch bilaterale Orchidektomie dauerhaft steril.
11. Probanden und ihre Partner mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, während der Studie 2 hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und müssen zustimmen, für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht schwanger zu werden oder ein Kind zu zeugen. Verhütungsmaßnahmen, die als hochwirksam angesehen werden können, umfassen kombinierte hormonelle Kontrazeption (oral, vaginal oder transdermal) oder reine Gestagen-hormonelle Kontrazeption (oral, injizierbar, implantierbar) in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessar, intrauterines hormonfreisetzendes System, bilaterale Eileiter Okklusion, sexuelle Abstinenz und chirurgisch erfolgreiche Vasektomie. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts vereinbar ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose oder Vorliegen eines der folgenden:

   • akute Promyelozytenleukämie
   • Core-Binding Factor AML beim ersten Rückfall
   • extramedulläre Leukämie
   • symptomatische oder unbehandelte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) [beachten Sie, dass eine Lumbalpunktion (LP) für die Aufnahme in die Studie nicht erforderlich ist, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Erkrankung; Patienten mit ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte dürfen sich anmelden, wenn sie zuvor eine geeignete Therapie erhalten haben und eine ZNS-Remission eingetreten ist; Teilnehmer an einer intrathekalen Erhaltungschemotherapie können aufgenommen werden und erhalten weiterhin eine Therapie]
2. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
3. Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen.

4. Patienten mit klinisch signifikanten Krankheiten, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • schwere oder unkontrollierte Infektion
   • bekannte HIV-Infektion, die eine Protease-Inhibitor-Therapie erfordert
   • bekannte Hepatitis B; definiert als Anwesenheit von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)
   • bekannte Hepatitis C; wenn Hepatitis-C-Antikörper positiv ist, dann wird dies als positive Hepatitis-C-RNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) (oder vergleichbarer Test) definiert
   • unkontrollierter Diabetes und/oder Bluthochdruck, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
   • Malabsorptionssyndrom oder andere Zustände, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden.
5. Vorgeschichte einer zweiten Malignität, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautzellkrebs, innerhalb der letzten drei Jahre. Teilnehmer mit Zweitmalignomen, die indolent, in situ oder endgültig behandelt wurden, können aufgenommen werden, auch wenn seit der Behandlung weniger als drei Jahre vergangen sind. Wenden Sie sich bei Fragen an den Monitor.
6. Geschichte der früheren Transplantation solider Organe
7. Vorgeschichte einer früheren Empfindlichkeitsreaktion auf Cytidinderivate