NTX-301 in MDS/AML

Inclusiecriteria:

1. In staat om de onderzoeksprocedures te begrijpen en na te leven, de risico's van het onderzoek te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven vóór de eerste studiespecifieke procedure.

2. Mannen of vrouwen ≥18 jaar met een van de volgende aandoeningen die recidiverend of refractair is voor ten minste één therapielijn:

   1. Acute myeloïde leukemie zolang het myeloblastpercentage in het beenmerg ≤ 30% is of het aantal perifere witte bloedcellen minder is dan 20.000 cellen/μl bij afwezigheid van leukoreducerende therapie (bijv. hydroxyurea, leukaferese)
   2. MDS geclassificeerd als intermediair, hoog of zeer hoog risico door International Prognostic Scoring System-Revised [IPSS-R] criteria
   3. CMML geclassificeerd als intermediair-2 of hoog risico per CMML-specifiek prognostisch scoresysteem (CPSS) of klinische/moleculaire CPSS (CPSS-mol) criteria
3. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2

4. Adequate orgaanfunctie bij screening gedefinieerd als volgt [redelijk kleine veranderingen vóór de eerste dosis zijn aanvaardbaar indien de onderzoeker dit oordeelt]:

   a) Lever:

   • Totaal bilirubine ≤2 × bovengrens van normaal (ULN); geïsoleerd bilirubine > 2 is acceptabel als de deelnemer een diagnose van het syndroom van Gilbert heeft

   • Aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase/serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (ALT/SGPT) ≤3 × ULN.

     b) Nier:

   • geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (volgens CKD-EPI-methode) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 c) Hart:
   • Linkerventrikelejectiefractie groter dan 45% of de institutionele ondergrens van normaal door ECHO of MUGA bij binnenkomst.
5. Patiënten moeten hersteld zijn tot graad 1 of lager van eerdere toxiciteit of bijwerkingen (met uitzondering van myelosuppressie - neutropenie, anemie, trombocytopenie - en alopecia). Opmerking: deelnemers met aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten die volgens de onderzoeker waarschijnlijk niet zullen verdwijnen, kunnen per geval worden ingeschreven na overleg met de medische monitor.
6. Patiënten moeten chemotherapie, bestralingstherapie of biologische therapie hebben ondergaan die specifiek is voor hun myeloïde neoplasma ≥ 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is)
7. In staat om oraal toegediende medicatie in te slikken, vast te houden en op te nemen
8. Verwachte levensduur ≥ 4 maanden

9. Deelnemers met een voorgeschiedenis van stamceltransplantatie (autoloog en/of allogeen) zijn toegestaan ​​als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   • 90 dagen of meer zijn verstreken vanaf het moment van transplantatie
   • de patiënt is gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis NTX-301 van systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief maar niet beperkt tot: ciclosporine, tacrolimus, mycofenolaatmofetil of corticosteroïden) af geweest. Topische steroïden zijn toegestaan
   • geen tekenen of symptomen van acute graft-versus-host-ziekte, behalve graad 1 huidbetrokkenheid.
   • er zijn geen tekenen of symptomen van chronische graft-versus-host-ziekte die systemische therapie vereist
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (volgens aanbevelingen van de Clinical Trial Facilitation Group [CTFG], CTFG 2014) mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven en moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden (dwz vruchtbaar) na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een man wordt na de puberteit als vruchtbaar beschouwd, tenzij permanent onvruchtbaar door bilaterale orchidectomie.
11. Onderwerpen en hun partners met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om 2 zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens het onderzoek en moeten ermee instemmen om gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling niet zwanger te worden of een kind te verwekken. Anticonceptiemaatregelen die als zeer effectief kunnen worden beschouwd, omvatten gecombineerde hormonale anticonceptie (oraal, vaginaal of transdermaal) of hormonale anticonceptie met alleen progestageen (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met ovulatieremming, spiraaltje, intra-uterien hormoonafgevend systeem, bilaterale eileiders occlusie, seksuele onthouding en chirurgisch succesvolle vasectomie. Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie.

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose of aanwezigheid van een van de volgende:

   • acute promyelocytische leukemie
   • kernbindende factor AML bij eerste terugval
   • extramedullaire leukemie
   • symptomatische of onbehandelde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) [merk op dat lumbaalpunctie (LP) niet vereist is voor deelname aan het onderzoek, tenzij er een klinische verdenking is op een ziekte van het CZS; patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte mogen zich inschrijven als ze eerder de juiste therapie hebben gekregen en CZS-remissie is geweest; deelnemers aan intrathecale onderhoudschemotherapie kunnen worden ingeschreven en therapie blijven ontvangen]
2. Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
3. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie.

4. Patiënten met klinisch significante ziekten die deelname aan het onderzoek in gevaar zouden kunnen brengen, waaronder, maar niet beperkt tot:

   • ernstige of ongecontroleerde infectie
   • bekende hiv-infectie waarvoor proteaseremmertherapie nodig is
   • bekende hepatitis B; gedefinieerd als aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)
   • bekende hepatitis C; als Hepatitis C-antistof positief is, dan wordt dit gedefinieerd als positieve Hepatitis C RNA-polymerasekettingreactie (PCR) (of vergelijkbare test)
   • ongecontroleerde diabetes en/of hypertensie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten naar de mening van de onderzoeker zouden beperken
   • Malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de intestinale absorptie zouden verstoren.
5. Geschiedenis van een tweede maligniteit, met uitzondering van niet-melanome huidcelkanker, in de afgelopen drie jaar. Deelnemers met tweede maligniteiten die indolent, in situ of definitief werden behandeld, kunnen worden ingeschreven, zelfs als er minder dan drie jaar zijn verstreken sinds de behandeling. Raadpleeg de monitor als er vragen zijn.
6. Geschiedenis van eerdere solide orgaantransplantatie
7. Geschiedenis van eerdere gevoeligheidsreacties op cytidinederivaten