NTX-301 в MDS/AML

Критерии включения:

1. Способен понимать и соблюдать процедуры исследования, понимать риски, связанные с исследованием, и давать письменное информированное согласие перед первой процедурой, относящейся к конкретному исследованию.

2. Мужчины или женщины ≥18 лет с одним из следующих состояний, которые рецидивируют или рефрактерны по крайней мере к одной линии терапии:

   1. Острый миелоидный лейкоз, если процент миелобластов в костном мозге составляет ≤ 30% или количество лейкоцитов в периферической крови составляет менее 20 000 клеток/мкл при отсутствии лейкоредуцирующей терапии (например, гидроксимочевины, лейкафереза)
   2. МДС классифицируется как промежуточный, высокий или очень высокий риск в соответствии с пересмотренными критериями Международной прогностической системы оценки [IPSS-R]
   3. CMML классифицируется как промежуточный-2 или высокий риск в соответствии со специфичной для CMML прогностической системой оценки (CPSS) или клиническими/молекулярными критериями CPSS (CPSS-mol)
3. Статус производительности ECOG 0, 1 или 2

4. Адекватная функция органов при скрининге определяется следующим образом [достаточно незначительные изменения до первой дозы приемлемы, если исследователь сочтет это таковым]:

   а) Печеночный:

   • Общий билирубин ≤2 × верхняя граница нормы (ВГН); изолированный билирубин > 2 приемлем, если у участника диагностирован синдром Жильбера

   • Аспартатаминотрансфераза/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (AST/SGOT) и аланинаминотрансфераза/глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки (ALT/SGPT) ≤3 × ULN.

     б) почечная:

   • расчетная скорость клубочковой фильтрации (по методу CKD-EPI) ≥ 40 мл/мин/1,73 м2 в) Сердечный:
   • Фракция выброса левого желудочка более 45% или установленный нижний предел нормы по данным ЭХО или MUGA при поступлении.
5. Пациенты должны восстановиться до степени 1 или ниже после предшествующей токсичности или нежелательных явлений (за исключением миелосупрессии — нейтропении, анемии, тромбоцитопении — и алопеции). Примечание. Участники с токсичностью, связанной с лечением, которая, по мнению исследователя, вряд ли разрешится, могут быть зачислены на индивидуальной основе после обсуждения с медицинским наблюдателем.
6. Пациенты должны пройти любую химиотерапию, лучевую терапию или биологическую терапию, характерную для их миелоидного новообразования, ≥ 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше)
7. Способен проглотить, удержать и впитать лекарство, введенное перорально
8. Ожидаемый срок службы ≥ 4 месяцев

9. Допускаются участники с предшествующей трансплантацией стволовых клеток (аутологичной и/или аллогенной) при соблюдении всех следующих условий:

   • с момента трансплантации прошло 90 дней или более
   • субъект не принимал системные иммунодепрессанты (включая, помимо прочего: циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил или кортикостероиды) в течение как минимум 30 дней до первой дозы NTX-301. Топические стероиды разрешены
   • отсутствие признаков или симптомов острой реакции «трансплантат против хозяина», кроме поражения кожи 1 степени.
   • нет признаков или симптомов хронической реакции «трансплантат против хозяина», требующей системной терапии
10. Женщины детородного возраста (согласно рекомендациям Группы содействия клиническим испытаниям [CTFG], CTFG 2014) не должны быть беременными или кормящими грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге. Женщина считается способной к деторождению (т.е. фертильной) после наступления менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Мужчина считается фертильным после полового созревания, если он не становится бесплодным в результате двусторонней орхидэктомии.
11. Субъекты и их партнеры с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать 2 высокоэффективных средства контрацепции во время исследования и должны согласиться не забеременеть и не стать отцом ребенка в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. К мерам контрацепции, которые могут считаться высокоэффективными, относятся комбинированная гормональная контрацепция (пероральная, вагинальная или трансдермальная) или гормональная контрацепция, содержащая только прогестагены (пероральная, инъекционная, имплантируемая), связанная с ингибированием овуляции, внутриматочная спираль, внутриматочная система, высвобождающая гормоны, двусторонняя трубная контрацепция. окклюзия, половое воздержание и хирургически успешная вазэктомия. Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью.

Критерий исключения:

1. Диагноз или наличие любого из следующего:

   • острый промиелоцитарный лейкоз
   • кор-связывающий фактор AML при первом рецидиве
   • экстрамедуллярный лейкоз
   • симптоматическое или нелеченное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) [обратите внимание, что люмбальная пункция (ЛП) не требуется для включения в исследование, если нет клинического подозрения на заболевание ЦНС; пациентам с заболеваниями ЦНС в анамнезе разрешается участвовать, если они ранее получали соответствующую терапию и была ремиссия ЦНС; участники поддерживающей интратекальной химиотерапии могут быть зачислены и продолжать получать терапию]
2. Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
3. Беременные женщины и женщины, кормящие грудью, исключаются из этого исследования.

4. Пациенты с клинически значимыми заболеваниями, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании, включая, помимо прочего:

   • тяжелая или неконтролируемая инфекция
   • известная ВИЧ-инфекция, требующая терапии ингибиторами протеазы
   • известный гепатит В; определяется как наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg)
   • известный гепатит С; если антитела к гепатиту С положительные, то это определяется как положительный результат РНК-полимеразной цепной реакции (ПЦР) на гепатит С (или аналогичный тест).
   • неконтролируемый диабет и/или гипертензия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, неконтролируемая сердечная аритмия или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования
   • Синдром мальабсорбции или другие состояния, препятствующие всасыванию в кишечнике.
5. История второго злокачественного новообразования, за исключением немеланомного рака кожи, в течение последних трех лет. Участники со вторыми злокачественными новообразованиями, которые были вялотекущими, in situ или окончательно вылечены, могут быть зачислены, даже если с момента лечения прошло менее трех лет. Обратитесь к монитору, если есть какие-либо вопросы.
6. История предшествующей трансплантации солидных органов
7. История предыдущей реакции чувствительности к любым производным цитидина