Studera innehållet i HBV-DNA i leverbiopsi i patienters kroniska hepatitdelta

Utredarna tolkade data från flera forskare som studerade undertryckandet av HBV-DNA-replikationen i Delta-infektionen i denna artikel. Samtidig infektion och superinfektion av hepatit B-virus (HBV) med hepatit delta-virus (HDV) leder till suppression av HBV-replikation hos såväl patienter som djur och cellmodeller. De mekanismer som ligger till grund för detta undertryckande har inte studerats fullt ut tidigare.

Jaw-Ching Wu et al. beskrev undertryckandet av HBV-DNA-replikation under HBV- och HDV-saminfektion för första gången 1991. Resultaten av studier i leverexperimentella modeller HuH-7 visade tydligt att ett delta HDV-antigen kan undertrycka uttrycket av HBV-RNA.

Dulce Alfaiate et al. genomförde studier på de experimentella modellerna som bevisade att HBV-replikationsmarkörer, inklusive HBeAg, totalt HBV-DNA och pregenomiskt RNA reducerades signifikant efter superinfektion med HDV, vilket bekräftade effekten av HDV på HBV. Men därmed minskade inte nivåerna av cirkulärt kovalent slutna nivåer av HBV-DNA (cccDNA) och HBsAg. Vid toppen av HDV-RNA-ackumulering och uppkomsten av interferensen i HBV-replikation observerades ett starkt I-typ IFN-svar med starkt inducerade gener stimulerade av interferonet, RSAD2 (Viperin) och IFI78 (MxA). Både mono- och superinfekterade dHepaRG-celler bibehöll stark intracellulär replikation av HDV, vilket åtföljdes av den starka utsöndringen av infektiösa HDV-virioner.

Följande analys av data i de experimentella studierna av Zhenfeng Zhang et al. bevisade att HDV-viruset aktiverade starkt IFN-β och IFN-λ i hepatocytcellinjerna. Den aktiva HDV-replikationen inducerar IFN-p/A-svaret. Till skillnad från hepatit B-virus orsakar hepatit D-virusinfektion ett starkt IFN-β/λ-svar i de medfödda immunkompetenta cellinjerna. Det aktiverade IFN undertryckte inte replikation av hepatit D-virus in vitro, vilket indikerar att Delta-hepatitvirus är resistent mot de självinducerade medfödda immunsvaren och terapeutisk behandling av IFN.

Enligt författarna orsakade denna stimulering av syntesen av endogent IFN-β och IFN-λ inuti hepatocyten av HDV-virus undertryckande av HBV-virusreplikationen.

Följande studie, utförd Paolo Pugnale et al., i Huh-7 humana hepatomceller visar att HDV kan störa den IFN-α-stimulerade JAK-STAT signalvägen (ett medierande protein som säkerställer cellsvar på signalerna från interleukinreceptorerna och tillväxten faktorer). Mekanismen som antagits av HDV för att störa IFN-α/β-signalering är baserad på hämning av tyrosinfosforyleringen av STAT1-, STAT2- och Tyk2-receptorbundet kinas utan att minska expressionsnivåerna av IFN-receptorsubenheterna eller andra komponenter i signalkaskaden. Dessa resultat indikerar att HDV-viruset utvecklar en strategi för att motverka verkan av I-typ IFN. Denna studie kan vara användbar för en bättre förståelse av den observerade resistensen mot IFN hos kroniska patienter med kronisk hepatitdeltat och kan ge användbara data för att definiera nya strategier för antiviral intervention.

Det bör dock noteras att KatashibaY. i sin forskning indikerar att IFN främst stimuleras vid infektion med de DNA-innehållande virusen, medan IL-12-induktion dominerar vid de RNA-innehållande infektionerna. Eftersom HDV består av en enkelsträngad RNA-molekyl förväntas den inte stimulera IFN.

Med tanke på de ovan angivna meningsskiljaktigheterna i resultaten av författarnas studier beslutade utredarna att undersöka patienterna med kronisk hepatitdelta när HBV-DNA inte detekterades i blodet under undersökning med PCR.