Badanie zawartości DNA HBV w biopsji wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu delta

W tym artykule badacze zinterpretowali dane kilku badaczy, którzy badali supresję replikacji DNA HBV w zakażeniu Delta. Koinfekcja i nadkażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z wirusem zapalenia wątroby typu delta (HDV) prowadzi do zahamowania replikacji HBV zarówno u pacjentów, jak i zwierząt oraz modeli komórkowych. Mechanizmy leżące u podstaw tej supresji nie zostały wcześniej w pełni zbadane.

Jaw-Ching Wu i in. opisali supresję replikacji DNA HBV podczas koinfekcji HBV i HDV po raz pierwszy w 1991 roku. Wyniki badań na wątrobowych modelach doświadczalnych HuH-7 jednoznacznie wykazały, że jeden antygen delta HDV może hamować ekspresję RNA HBV.

Dulce Alfaiate i in. przeprowadzili badania na modelach eksperymentalnych dowodząc, że markery replikacji HBV, w tym HBeAg, całkowite DNA HBV i pregenomowy RNA uległy istotnej redukcji po nadkażeniu HDV, co potwierdza wpływ HDV na HBV. Jednak w ten sposób poziomy kowalencyjnie zamkniętego kołowo DNA HBV (cccDNA) i HBsAg nie uległy zmniejszeniu. W szczytowym momencie akumulacji HDV-RNA i pojawienia się interferencji w replikacji HBV, zaobserwowano silną odpowiedź IFN typu I z silnie indukowanymi genami stymulowanymi przez interferon, RSAD2 (Viperin) i IFI78 (MxA). Zarówno mono-, jak i superinfekowane komórki dHepaRG utrzymywały silną wewnątrzkomórkową replikację HDV, czemu towarzyszyło silne wydzielanie zakaźnych wirionów HDV.

Poniższa analiza danych z badań eksperymentalnych Zhenfenga Zhanga i in. udowodnili, że wirus HDV silnie aktywował IFN-β i IFN-λ w liniach komórkowych hepatocytów. Aktywna replikacja HDV indukuje odpowiedź IFN-β/λ. W przeciwieństwie do wirusa zapalenia wątroby typu B, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu D powoduje silną odpowiedź IFN-β/λ we wrodzonych immunokompetentnych liniach komórkowych. Aktywowany IFN nie hamował replikacji wirusa zapalenia wątroby typu D in vitro, co wskazuje, że wirus zapalenia wątroby typu Delta jest odporny na samoindukowane wrodzone odpowiedzi immunologiczne i leczenie terapeutyczne IFN.

Według autorów ta stymulacja syntezy endogennego IFN-β i IFN-λ wewnątrz hepatocytu przez wirusa HDV spowodowała supresję replikacji wirusa HBV.

Poniższe badanie przeprowadzone przez Paolo Pugnale i wsp. na ludzkich komórkach wątrobiaka Huh-7 pokazuje, że HDV może zakłócać stymulowany przez IFN-α szlak sygnałowy JAK-STAT (białko pośredniczące zapewniające odpowiedź komórkową na sygnały z receptorów interleukiny i wzrostu czynniki). Mechanizm przyjęty przez HDV do zakłócania sygnalizacji IFN-α/β opiera się na hamowaniu fosforylacji tyrozyny kinaz związanych z receptorami STAT1, STAT2 i Tyk2 bez zmniejszania poziomów ekspresji podjednostek receptora IFN lub innych składników kaskady sygnalizacyjnej. Wyniki te wskazują, że wirus HDV rozwija strategię przeciwdziałania działaniu IFN typu I. Badanie to może być przydatne do lepszego zrozumienia obserwowanej oporności na IFN u przewlekłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu delta i może dostarczyć przydatnych danych do określenia nowych strategii interwencji przeciwwirusowej.

Należy jednak zauważyć, że KatashibaY. w swoich badaniach wskazuje, że IFN jest stymulowany głównie w przypadku infekcji wirusami zawierającymi DNA, podczas gdy indukcja IL-12 przeważa w przypadku infekcji zawierających RNA. Ponieważ HDV składa się z jednoniciowej cząsteczki RNA, nie oczekuje się, że będzie stymulować IFN.

Biorąc pod uwagę powyższe rozbieżności w wynikach badań autorów, Badacze zdecydowali się na badanie pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu delta, u których DNA HBV nie zostało wykryte we krwi podczas badania metodą PCR.