WSD0922-FU för behandling av glioblastom, anaplastiskt astrocytom eller icke-småcellig lungcancer med metastaser i centrala nervsystemet

Inklusionskriterier:

• Förhandsregistrering – Inklusionskriterier specifika för dosupptrappningskohorten:

  • Histopatologisk och/eller molekylär bekräftelse av antingen glioblastom, IDH-vildtyp (GBM) (enligt definitionen av antingen 2016 eller 2021 WHO-klassificeringar), anaplastiskt astrocytom, IDH-vildtyp (AA) (enligt definitionen av 2016 WHO-klassificering) eller icke-småcell lungcancer (NSCLC).

  • EGFR-status:

    • GBM/AA måste ha antingen EGFR-amplifiering och/eller någon aktiverande EGFR-mutation (t.ex. A289T, EGFRvIII, etc.);
    • NSCLC måste ha en bekräftad aktiverande EGFR-mutation [t.ex. Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q, T790M, C797S, etc].
• Förregistrering - Inklusionskriterier specifika för dosexpansionskohorter

• Glioblastom, IDH vildtyp/anaplastisk astrocytom, IDH vildtyp (GBM/AA) Kohort:

  • Diagnos: Histologisk bekräftelse av antingen glioblastom, IDH-vildtyp (GBM) eller anaplastiskt astrocytom, IDH-vildtyp (AA)
  • EGFR-status: GBM/AA måste ha EGFR-amplifiering och/eller någon aktiverande EGFRvIII-mutation

• Hjärntumörpenetration (BTP) kohort:

  • Diagnos: Histologisk bekräftelse av antingen glioblastom, IDH-vildtyp (GBM) eller anaplastiskt astrocytom, IDH-vildtyp (AA)
  • EGFR-status: GBM/AA måste tidigare ha visats ha EGFR-amplifiering och/eller någon aktiverande EGFRvIII-mutation baserat på någon tidigare resektion

• Icke-småcellig lungcancer Leptomeningeal Metastases (NSCLC LM) kohort:

  • Diagnos: Histologisk bekräftelse av icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
  • EGFR-status: NSCLC måste ha bekräftat aktiverande EGFR-mutation (inklusive Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q)
• Registrering - Inklusionskriterier specifika för dosupptrappningskohort

• Tidigare behandlingar:

  • Patienter med GBM/AA måste tidigare ha behandlats med strålning och temozolomid
  • Patienter med NSCLC måste tidigare ha behandlats med minst en linje av singelterapi med en EGFR TKI t.ex. gefitinib, erlotinib, afatinib eller osimertinib)

• Radiografisk progression:

  • Patienter med GBM/AA måste ha röntgenprogression baserat på RANO-kriterier
  • Patienter med NSCLC måste ha ny eller röntgenprogression i det centrala nervsystemet (hjärnmetastaser och/eller leptomeningeala metastaser). Positiv bekräftelse av CSF-cytologi är både nödvändig och tillräcklig för att definiera förekomsten av leptomeningeala metastaser för patienter i denna studie. Patienter med positiv CSF-cytologi och hjärnmetastaser kommer att kategoriseras som "leptomeningeala metastaser".
• Mätbar sjukdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1. För patienter med NSCLC med leptomeningeala metastaser är ECOG 2 också acceptabelt
• Registrering - Inklusionskriterier specifika för dosexpansionskohorter

• Glioblastom, IDH vildtyp/anaplastisk astrocytom, IDH vildtyp (GBM/AA) Kohort:

  • Tidigare behandlingar: Patienter måste tidigare ha behandlats med strålning och temozolomid
  • Radiografisk progression: Patienter med GBM/AA måste ha radiografisk progression baserat på RANO-kriterier
  • Mätbar sjukdom
  • Prestandastatus: ECOG 0 eller 1 för patienter med GBM/AA

• Hjärntumörpenetration (BTP) kohort:

  • Tidigare behandlingar: Patienter måste tidigare ha behandlats med strålning och temozolomid
  • Radiografisk progression: Patienter med GBM/AA måste ha radiografisk progression baserat på RANO-kriterier
  • Terapeutisk kirurgisk resektion av GBM/AA krävs som en del av rutinmässig klinisk vård
  • Prestandastatus: ECOG 0 eller 1

• Icke-småcellig lungcancer Leptomeningeal Metastases (NSCLC LM) kohort:

  • Tidigare behandlingar: Patienterna måste ha haft antingen:

    • Ingen tidigare behandling med en EGFR TKI, eller
    • Tidigare EGFR TKI-behandling (t.ex. gefitinib, erlotinib, afatinib eller osimertinib) följt av sjukdomsprogression i centrala nervsystemet (CNS) utan progression utanför CNS
  • Radiografisk progression: Patienter måste ha ny eller radiografisk progression av leptomeningeala metastaser. Positiv bekräftelse av CSF-cytologi är både nödvändig och tillräcklig för att definiera förekomsten av leptomeningeala metastaser för patienter i denna studie
  • För NSCLC LM expansionskohorten måste patienter ha både positiv bekräftelse på CSF-cytologi och minst ett ställe för leptomeningeal sjukdom som kan bedömas med magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för upprepade bedömningar enligt utredarens bedömning
  • Prestandastatus: ECOG 0, 1 eller 2
• Registrering - Inklusionskriterier gemensamma för dosupptrappning och dosexpansionskohorter:
• Ålder >/lika med 18 år
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (erhållen =< 14 dagar före registrering)
• Leukocyter >= 3,0 x 10^9/L (erhållna =< 14 dagar före registrering)
• Absolut neutrofilantal >= 1,5 x 10^9/L (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Trombocyter >= 100 x 10^9/L (erhållen =< 14 dagar före registrering)

• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (erhållen =< 14 dagar före registrering)

  • Patienter som får en stabil dos av antikoagulationsbehandling kommer att tillåtas delta om de inte har några tecken på blödning eller koagulering och INR/protrombintiden (PT) och partiell tromboplastintid (PTT)/aktiverad (a)PTT-resultaten är kompatibla med en godtagbar risk-nytta-kvot enligt utredarens gottfinnande

• aPTT =< 1,5 x ULN (erhållen =< 14 dagar före registrering)

  • Patienter på en stabil dos antikoagulationsterapi kommer att tillåtas delta om de inte har några tecken på blödning eller koagulering och INR/PT- och PTT/aPTT-resultaten är kompatibla med ett acceptabelt risk-nytta-förhållande enligt utredarens bedömning
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN och < 3 mg/dL för patienter med Gilberts sjukdom (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN eller =< 5 x ULN om det beror på leverpåverkan av tumör (erhållen =< 14 dagar före registrering)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR]) >= 60 ml/minut (erhållen =< 14 dagar före registrering)
• Negativt graviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för personer i fertil ålder
• Tillhandahållande av undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer, provtagning och analyser
• Villighet att tillhandahålla obligatoriska blodprover och obligatoriska vävnadsprover för korrelativ forskning
• Vilja att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien, dvs. aktiv behandling och klinisk uppföljning)
• Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda preventivmedel (d.v.s. kondomer, preventivmedel) under studien och fram till 3 månader efter att den sista dosen av studieläkemedlet tagits
• Måste vara villig att vidta ljusskyddande åtgärder under studien och i 2 veckor efter sin sista dos av WSD0922-FU
• Måste ha en förväntad livslängd på minst >= 3 månader
• Måste vara stabil på högst 2 mg dexametason (eller motsvarande steroider) per dag. Steroiddosen ska inte justeras under behandlingscykel 1
• Får inte ta enzyminducerande antikonvulsiva behandling under minst 2 veckor före inskrivning. Patienter på enzyminducerande antikonvulsiva medel kommer att bytas till icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel. Läkemedelsinteraktioner (DDI) med protonpumpshämmare (PPI), H2-blockerare eller antacida har inte utvärderats; därför rekommenderas att undvika att ta dessa läkemedel tillsammans med WSD0922-FU
• Starka inducerare och starka hämmare av CYP3A bör avbrytas minst 14 dagar före registrering
• Villighet att tillhandahålla obligatoriska vävnadsprover för korrelativ forskning (endast BTP-kohort).
• Villighet att tillhandahålla obligatoriska CSF-prover för korrelativ forskning (endast NSCLC LM-kohort).

Exklusions kriterier:

• Registrering - Uteslutningskriterier för dosökning och dosexpansion

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda är okända:

  • Gravida personer
  • Vårdande personer
  • Personer i fertil ålder som är ovilliga att använda adekvat preventivmedel

• Någon av följande tidigare behandlingar:

  • Eventuell cytotoxisk kemoterapi eller andra anticancerläkemedel för behandling av avancerad NSCLC från en tidigare behandlingsregim =< 14 dagar före registrering
  • Hos patienter med NSCLC, behandling med en EGFR TKI (t.ex. erlotinib, gefitinib, afatinib eller osimertinib) inom 8 dagar eller cirka 5 x halveringstid, beroende på vilket som är längst, före registrering (om tillräcklig utvaskningstid inte har inträffat På grund av schemat eller farmakokinetiska egenskaper kan en alternativ lämplig uttvättningstid baserad på känd varaktighet och tid till reversibilitet av läkemedelsrelaterade biverkningar komma överens om av utredaren och Wayshine)
  • Strålbehandling mot hjärnan =< 12 veckor före registrering
  • Patienter med GBM/AA får inte ha fått (i) nitrosoureas inom 42 dagar efter registreringen, (ii) någon kemoterapi eller experimentell behandling inom 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, före registreringen
  • Patienter med GBM/AA får inte ha fått tidigare anti-EGFR- eller EGFRvIII-behandlingar (erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib, ABT-414, ABBV-221, AMG-595, AMG-596 etc.)
  • Patienter med GBM/AA som har behandlats med bevacizumab under de senaste fyra månaderna är inte behöriga.
  • Fick tidigare systemisk biologisk behandling (CAR-T, anti-PD-1 / anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.) inom 28 dagar före registrering.
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller väsentligt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna inklusive okontrollerad hypertoni och aktiv blödning diateser, som enligt utredarens mening gör det oönskat för patienten att delta i prövningen eller som skulle äventyra protokollets efterlevnad. Screening för kroniska tillstånd krävs inte
• Försökspersoner som är positiva med humant immunbristvirus (HIV), hepatitvirus B (HBV) och/eller hepatitvirus C (HCV)

• Okontrollerad interaktuell sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Symtomatiska CNS-komplikationer som kräver akut neurokirurgisk eller medicinsk (t. mannitol) intervention
  • Anfall som kräver byte av antiepileptika (tillägg av nytt antiepileptika eller ökad dos) =< 2 veckor efter registrering
  • Känd intrakraniell blödning som inte är relaterad till tumör
  • Betydande medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som skulle störa följsamheten och förmågan att tolerera behandling som beskrivs i protokollet
  • Sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Får något annat undersökningsmedel som kan anses vara en behandling för den primära neoplasmen
• Patienter med en "för närvarande aktiv" andra malignitet annan än icke-melanom hudcancer och karcinom-in-situ i livmoderhalsen. Patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen och är fria från sjukdom i mer än tre år före registrering

• Något av följande hjärtkriterier:

  • En markant baslinjeförlängning av QT/korrigerat QT (QTc)-intervall
  • (t.ex. upprepad demonstration av ett QTc-intervall > 480 millisekunder (ms) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 1) med hjälp av Fridericias QT-korrigeringsformel
  • En historia av ytterligare riskfaktorer för torsade de pointes (TdP) (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom)
  • Användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet
• Patienter som bekräftats ha en cis-dubbelmutation (Del19/T790M eller L858R/T790M) eller cis-trippelmutation (Del19/T790m/C797S eller L858R/T790M/C797S)
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom. Anamnes med överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av WSD0922-FU eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som WSD0922-FU
• Refraktärt illamående och kräkningar om de inte kontrolleras av stödbehandling, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av WSD0922-FU
• Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion
• Patienter med NSCLC LM som inte kan genomgå insamling av CSF
• Patienter som inte kan tolerera mejeriprodukter (endast GBM/AA-kohort). Detta för att säkerställa att patienter i denna kohort kan delta i mateffektstudien.