WSD0922-FU per il trattamento del glioblastoma, dell'astrocitoma anaplastico o del carcinoma polmonare non a piccole cellule con metastasi del sistema nervoso centrale

Criterio di inclusione:

• Pre-registrazione - Criteri di inclusione specifici per la coorte di aumento della dose:

  • Conferma istopatologica e/o molecolare di glioblastoma, IDH wildtype (GBM) (come definito dalla classificazione OMS 2016 o 2021), astrocitoma anaplastico, IDH wildtype (AA) (come definito dalla classificazione OMS 2016) o non a piccole cellule cancro del polmone (NSCLC).

  • Stato dell'EGFR:

    • Il GBM/AA deve avere l'amplificazione dell'EGFR e/o qualsiasi mutazione attivante dell'EGFR (ad es. A289T, EGFRvIII, ecc.);
    • Il NSCLC deve avere una mutazione attivante confermata dell'EGFR [ad es. Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q, T790M, C797S, ecc.].
• Pre-registrazione - Criteri di inclusione specifici per le coorti di espansione della dose

• Glioblastoma, IDH wildtype/Astrocitoma anaplastico, IDH wildtype (GBM/AA) Coorte:

  • Diagnosi: conferma istologica di glioblastoma, IDH wildtype (GBM) o astrocitoma anaplastico, IDH wildtype (AA)
  • Stato EGFR: il GBM/AA deve avere l'amplificazione dell'EGFR e/o qualsiasi mutazione attivante dell'EGFRvIII

• Coorte di penetrazione del tumore cerebrale (BTP):

  • Diagnosi: conferma istologica di glioblastoma, IDH wildtype (GBM) o astrocitoma anaplastico, IDH wildtype (AA)
  • Stato EGFR: GBM/AA deve aver dimostrato in precedenza di avere l'amplificazione dell'EGFR e/o qualsiasi mutazione attivante dell'EGFRvIII basata su una precedente resezione

• Coorte di metastasi leptomeningee del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC LM):

  • Diagnosi: conferma istologica di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
  • Stato EGFR: il NSCLC deve avere una mutazione attivante confermata dell'EGFR (inclusi Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q)
• Registrazione - Criteri di inclusione specifici per la coorte di aumento della dose

• Trattamenti precedenti:

  • I pazienti con GBM/AA devono essere stati precedentemente trattati con radiazioni e temozolomide
  • I pazienti con NSCLC devono essere stati precedentemente trattati con almeno una linea di terapia a singolo agente con un TKI dell'EGFR, ad es. gefitinib, erlotinib, afatinib o osimertinib)

• Progressione radiografica:

  • I pazienti con GBM/AA devono avere una progressione radiografica basata sui criteri RANO
  • I pazienti con NSCLC devono avere una progressione nuova o radiografica nel sistema nervoso centrale (metastasi cerebrali e/o metastasi leptomeningee). La conferma positiva della citologia CSF è sia necessaria che sufficiente per definire la presenza di metastasi leptomeningee per i pazienti in questo studio. I pazienti con citologia CSF positiva e metastasi cerebrali saranno classificati come "metastasi leptomeningee".
• Malattia misurabile
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0 o 1. Per i pazienti con NSCLC con metastasi leptomeningee, anche l'ECOG 2 è accettabile
• Registrazione - Criteri di inclusione specifici per le coorti di espansione della dose

• Glioblastoma, IDH wildtype/Astrocitoma anaplastico, IDH wildtype (GBM/AA) Coorte:

  • Trattamenti precedenti: i pazienti devono essere stati precedentemente trattati con radiazioni e temozolomide
  • Progressione radiografica: i pazienti con GBM/AA devono presentare una progressione radiografica basata sui criteri RANO
  • Malattia misurabile
  • Performance status: ECOG 0 o 1 per i pazienti con GBM/AA

• Coorte di penetrazione del tumore cerebrale (BTP):

  • Trattamenti precedenti: i pazienti devono essere stati precedentemente trattati con radiazioni e temozolomide
  • Progressione radiografica: i pazienti con GBM/AA devono presentare una progressione radiografica basata sui criteri RANO
  • Resezione chirurgica terapeutica di GBM/AA richiesta come parte delle cure cliniche di routine
  • Performance status: ECOG 0 o 1

• Coorte di metastasi leptomeningee del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC LM):

  • Trattamenti precedenti: i pazienti devono aver avuto:

    • Nessun trattamento precedente con un TKI EGFR, o
    • Precedente trattamento con EGFR TKI (ad es. gefitinib, erlotinib, afatinib o osimertinib) seguita da progressione della malattia del sistema nervoso centrale (SNC) senza progressione extra-SNC
  • Progressione radiografica: i pazienti devono avere una progressione nuova o radiografica delle metastasi leptomeningee. La conferma positiva della citologia CSF è sia necessaria che sufficiente per definire la presenza di metastasi leptomeningee per i pazienti in questo studio
  • Per la coorte di espansione del NSCLC LM, i pazienti devono avere sia una conferma positiva della citologia del liquido cerebrospinale sia almeno un sito di malattia leptomeningea che possa essere valutato mediante risonanza magnetica (MRI) e che sia idoneo per valutazioni ripetute a discrezione dello sperimentatore
  • Stato delle prestazioni: ECOG 0, 1 o 2
• Registrazione - Criteri di inclusione comuni alle coorti di incremento della dose e di espansione della dose:
• Età >/pari a 18 anni
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Leucociti >= 3,0 x 10^9/L (ottenuto =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 100 x 10^9/L (ottenuto =< 14 giorni prima della registrazione)

• International normalized ratio (INR) =<1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto =<14 giorni prima della registrazione)

  • I pazienti con una dose stabile di terapia anticoagulante potranno partecipare se non presentano segni di sanguinamento o coagulazione e i risultati di INR/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT)/PTT attivato (a) sono compatibili con un rapporto rischio-beneficio accettabile a discrezione dello sperimentatore

• aPTT =< 1,5 x ULN (ottenuto =< 14 giorni prima della registrazione)

  • I pazienti con una dose stabile di terapia anticoagulante potranno partecipare se non presentano segni di sanguinamento o coagulazione e i risultati INR/PT e PTT/aPTT sono compatibili con un rapporto rischio-beneficio accettabile a discrezione dello sperimentatore
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN e < 3 mg/dL per i pazienti con malattia di Gilbert (ottenuta = < 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN o =< 5 x ULN se dovuta a coinvolgimento epatico da parte del tumore (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Creatinina = < 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR]) >= 60 ml/minuto (ottenuta = < 14 giorni prima della registrazione)
• Test di gravidanza negativo eseguito =< 7 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile
• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio
• Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori e campioni di tessuto obbligatori per la ricerca correlativa
• Disponibilità a tornare all'istituto di arruolamento per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio, ovvero trattamento attivo e follow-up clinico)
• I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione (ad es. Preservativi, controllo delle nascite) durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco in studio
• Deve essere disposto ad adottare misure di protezione dalla luce durante lo studio e per 2 settimane dopo l'ultima dose di WSD0922-FU
• Deve avere un'aspettativa di vita minima di >= 3 mesi
• Deve essere stabile con non più di 2 mg di desametasone (o steroidi equivalenti) al giorno. La dose di steroidi non deve essere aggiustata durante il ciclo 1 della terapia
• Non deve assumere un trattamento anticonvulsivante induttore enzimatico per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento. I pazienti che assumono anticonvulsivanti induttori enzimatici verranno cambiati in anticonvulsivanti non induttori enzimatici. Le interazioni farmaco-farmaco (DDI) con l'inibitore della pompa protonica (PPI), gli anti-H2 o gli antiacidi non sono state valutate; pertanto si suggerisce di evitare di assumere tali farmaci insieme a WSD0922-FU
• Forti induttori e forti inibitori del CYP3A devono essere interrotti almeno 14 giorni prima della registrazione
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto obbligatori per la ricerca correlativa (solo coorte BTP).
• Disponibilità a fornire campioni CSF obbligatori per la ricerca correlativa (solo coorte NSCLC LM).

Criteri di esclusione:

• Registrazione - Criteri di esclusione per l'escalation della dose e l'espansione della dose

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Persone in gravidanza
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata

• Una delle seguenti terapie precedenti:

  • Qualsiasi chemioterapia citotossica o altri farmaci antitumorali per il trattamento del NSCLC avanzato da un precedente regime di trattamento = < 14 giorni prima della registrazione
  • Nei pazienti con NSCLC, trattamento con un TKI dell'EGFR (ad es. erlotinib, gefitinib, afatinib o osimertinib) entro 8 giorni o circa 5 volte l'emivita, a seconda di quale sia il più lungo, prima della registrazione (se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche, lo sperimentatore e Wayshine potrebbero concordare un tempo di lavaggio alternativo appropriato basato sulla durata nota e sul tempo di reversibilità degli eventi avversi correlati al farmaco)
  • Radioterapia al cervello =<12 settimane prima della registrazione
  • I pazienti con GBM/AA non devono aver ricevuto (i) nitrosouree entro 42 giorni dalla registrazione, (ii) alcuna chemioterapia o terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga, prima della registrazione
  • I pazienti con GBM/AA non devono aver ricevuto precedenti terapie anti-EGFR o EGFRvIII (erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib, ABT-414, ABBV-221, AMG-595, AMG-596 ecc.)
  • I pazienti con GBM/AA che sono stati trattati con bevacizumab negli ultimi quattro mesi non sono idonei.
  • - Ricevuta precedente terapia biologica sistemica (CAR-T, anti-PD-1 / anti-PD-L1, anti-CTLA-4, ecc.) entro 28 giorni prima della registrazione.
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti, tra cui ipertensione incontrollata e sanguinamento attivo diatesi, che a giudizio dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente alla sperimentazione o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
• Soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), al virus dell'epatite B (HBV) e/o al virus dell'epatite C (HCV)

• Malattie intercorrenti non controllate che includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • Complicanze sintomatiche del SNC che richiedono interventi neurochirurgici o medici urgenti (ad es. mannitolo) intervento
  • Convulsioni che richiedono una modifica dei farmaci antiepilettici (aggiunta di un nuovo antiepilettico o aumento della dose) = < 2 settimane dalla registrazione
  • Emorragia intracranica nota non correlata al tumore
  • Malattia medica o psichiatrica significativa che interferirebbe con la compliance e la capacità di tollerare il trattamento come delineato nel protocollo
  • Malattie/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto degli obblighi di studio
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo" diverso dai tumori cutanei non melanoma e dal carcinoma in situ della cervice. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono liberi da malattia per più di tre anni prima della registrazione

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QT corretto (QTc).
  • (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 480 millisecondi (ms) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 1) utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia
  • Una storia di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (TdP) (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo)
  • L'uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc
• Pazienti con conferma di doppia mutazione cis (Del19/T790M o L858R/T790M) o tripla mutazione cis (Del19/T790m/C797S o L858R/T790M/C797S)
• Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di WSD0922-FU o farmaci con struttura chimica o classe simili a WSD0922-FU
• Nausea e vomito refrattari se non controllati da terapia di supporto, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di WSD0922-FU
• Riserva inadeguata del midollo osseo o funzione degli organi
• Pazienti con NSCLC LM che non sono in grado di sottoporsi alla raccolta di CSF
• Pazienti che non sono in grado di tollerare i latticini (solo coorte GBM/AA). Questo per garantire che i pazienti di questa coorte possano partecipare allo studio sugli effetti del cibo.