WSD0922-FU para o tratamento de glioblastoma, astrocitoma anaplásico ou câncer de pulmão de células não pequenas com metástases do sistema nervoso central

Critério de inclusão:

• Pré-registro - Critérios de inclusão específicos para coorte de escalonamento de dose:

  • Confirmação histopatológica e/ou molecular de glioblastoma, IDH tipo selvagem (GBM) (conforme definido pelas classificações da OMS de 2016 ou 2021), astrocitoma anaplásico, IDH tipo selvagem (AA) (conforme definido pela classificação da OMS de 2016) ou células não pequenas câncer de pulmão (NSCLC).

  • Status EGFR:

    • GBM/AA deve ter amplificação de EGFR e/ou qualquer mutação ativadora de EGFR (p. A289T, EGFRvIII, etc.);
    • NSCLC deve ter uma mutação EGFR ativadora confirmada [por exemplo, Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q, T790M, C797S, etc].
• Pré-Registro - Critérios de Inclusão Específicos para Coortes de Expansão de Dose

• Glioblastoma, IDH tipo selvagem/Astrocitoma anaplásico, IDH tipo selvagem (GBM/AA) Coorte:

  • Diagnóstico: Confirmação histológica de glioblastoma, IDH tipo selvagem (GBM) ou astrocitoma anaplásico, IDH tipo selvagem (AA)
  • Status de EGFR: GBM/AA deve ter amplificação de EGFR e/ou qualquer mutação ativadora de EGFRvIII

• Coorte de Penetração de Tumores Cerebrais (BTP):

  • Diagnóstico: Confirmação histológica de glioblastoma, IDH tipo selvagem (GBM) ou astrocitoma anaplásico, IDH tipo selvagem (AA)
  • Status de EGFR: GBM/AA deve ter demonstrado previamente ter amplificação de EGFR e/ou qualquer mutação de ativação de EGFRvIII com base em qualquer ressecção anterior

• Coorte de metástases leptomeníngeas de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC LM):

  • Diagnóstico: Confirmação histológica de câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC)
  • Status de EGFR: NSCLC deve ter mutação de ativação de EGFR confirmada (incluindo Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q)
• Registro - Critérios de inclusão específicos para coorte de escalonamento de dose

• Tratamentos anteriores:

  • Pacientes com GBM/AA devem ter sido previamente tratados com radiação e temozolomida
  • Os pacientes com NSCLC devem ter sido previamente tratados com pelo menos uma linha de terapia de agente único com um EGFR TKI, por exemplo. gefitinibe, erlotinibe, afatinibe ou osimertinibe)

• Progressão radiográfica:

  • Pacientes com GBM/AA devem ter progressão radiográfica com base nos critérios RANO
  • Pacientes com CPNPC devem apresentar progressão nova ou radiográfica no sistema nervoso central (metástases cerebrais e/ou metástases leptomeníngeas). A confirmação positiva da citologia liquórica é necessária e suficiente para definir a presença de metástases leptomeníngeas nos pacientes deste estudo. Pacientes com citologia liquórica positiva e metástases cerebrais serão categorizados como "metástases leptomeníngeas".
• doença mensurável
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. Para pacientes com NSCLC com metástases leptomeníngeas, ECOG 2 também é aceitável
• Registro - Critérios de Inclusão Específicos para Coortes de Expansão de Dose

• Glioblastoma, IDH tipo selvagem/Astrocitoma anaplásico, IDH tipo selvagem (GBM/AA) Coorte:

  • Tratamentos anteriores: Os pacientes devem ter sido previamente tratados com radiação e temozolomida
  • Progressão radiográfica: Pacientes com GBM/AA devem ter progressão radiográfica com base nos critérios RANO
  • doença mensurável
  • Status de desempenho: ECOG 0 ou 1 para pacientes com GBM/AA

• Coorte de Penetração de Tumores Cerebrais (BTP):

  • Tratamentos anteriores: Os pacientes devem ter sido previamente tratados com radiação e temozolomida
  • Progressão radiográfica: Pacientes com GBM/AA devem ter progressão radiográfica com base nos critérios RANO
  • Ressecção cirúrgica terapêutica de GBM/AA necessária como parte dos cuidados clínicos de rotina
  • Status de desempenho: ECOG 0 ou 1

• Coorte de metástases leptomeníngeas de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC LM):

  • Tratamentos anteriores: Os pacientes devem ter tido:

    • Nenhum tratamento prévio com um EGFR TKI, ou
    • Tratamento anterior com EGFR TKI (por exemplo, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe ou osimertinibe) seguido de progressão da doença do sistema nervoso central (SNC) sem progressão extra-SNC
  • Progressão radiográfica: Os pacientes devem ter progressão radiográfica ou nova de metástases leptomeníngeas. A confirmação positiva da citologia do LCR é necessária e suficiente para definir a presença de metástases leptomeníngeas para os pacientes deste estudo
  • Para a coorte de expansão NSCLC LM, os pacientes devem ter confirmação positiva da citologia do LCR e pelo menos um local da doença leptomeníngea que pode ser avaliado por ressonância magnética (MRI) e que é adequado para avaliações repetidas a critério do investigador
  • Status de desempenho: ECOG 0, 1 ou 2
• Registro - Critérios de Inclusão Comuns para Escalação de Dose e Coortes de Expansão de Dose:
• Idade >/igual a 18 anos
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Leucócitos >= 3,0 x 10^9/L (obtidos =< 14 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (obtidas =< 14 dias antes do registro)

• Índice normalizado internacional (INR) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtido =< 14 dias antes do registro)

  • Pacientes em dose estável de terapia anticoagulante poderão participar se não apresentarem sinais de sangramento ou coagulação e os resultados de INR/tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT)/(a)PTT ativado forem compatíveis com uma relação risco-benefício aceitável, a critério do investigador

• aPTT =< 1,5 x LSN (obtido =< 14 dias antes do registro)

  • Os pacientes em uma dose estável de terapia anticoagulante poderão participar se não apresentarem sinais de sangramento ou coagulação e os resultados de INR/PT e PTT/aPTT forem compatíveis com uma relação risco-benefício aceitável, a critério do investigador
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN e < 3 mg/dL para pacientes com doença de Gilbert (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 3 x LSN ou =< 5 x LSN se devido a envolvimento hepático por tumor (obtido =< 14 dias antes da inscrição)
• Creatinina =< 1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR]) >= 60 mL/minuto (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para pessoas com potencial para engravidar
• Fornecimento de consentimento informado por escrito assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises
• Disposição para fornecer amostras de sangue obrigatórias e amostras de tecido obrigatórias para pesquisa correlativa
• Vontade de retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo, ou seja, tratamento ativo e acompanhamento clínico)
• Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar contracepção (ou seja, preservativos, controle de natalidade) durante o estudo e até 3 meses após a última dose do medicamento do estudo ser tomada
• Deve estar disposto a tomar medidas de proteção contra a luz durante o estudo e por 2 semanas após a última dose de WSD0922-FU
• Deve ter uma expectativa de vida mínima de >= 3 meses
• Deve ser estável com não mais de 2 mg de dexametasona (ou esteróides equivalentes) por dia. A dose de esteróides não deve ser ajustada durante o ciclo 1 da terapia
• Não deve fazer tratamento com anticonvulsivantes indutores de enzimas por pelo menos 2 semanas antes da inscrição. Pacientes em uso de anticonvulsivantes indutores enzimáticos serão substituídos por anticonvulsivantes não indutores enzimáticos. Não foram avaliadas interações medicamentosas (DDI) com inibidores da bomba de prótons (IBP), bloqueadores de H2 ou antiácidos; portanto, sugere-se evitar tomar esses medicamentos junto com WSD0922-FU
• Indutores fortes e inibidores fortes do CYP3A devem ser descontinuados pelo menos 14 dias antes do registro
• Disposição para fornecer amostras de tecido obrigatórias para pesquisa correlativa (somente coorte BTP).
• Disposição para fornecer amostras obrigatórias de LCR para pesquisa correlativa (somente coorte NSCLC LM).

Critério de exclusão:

• Cadastro - Critérios de Exclusão para Escalonamento de Dose e Expansão de Dose

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • pessoas grávidas
  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados

• Qualquer uma das seguintes terapias anteriores:

  • Qualquer quimioterapia citotóxica ou outras drogas anticancerígenas para o tratamento de NSCLC avançado de um regime de tratamento anterior = < 14 dias antes do registro
  • Em pacientes com NSCLC, tratamento com um EGFR TKI (por exemplo, erlotinibe, gefitinibe, afatinibe ou osimertinibe) em 8 dias ou aproximadamente 5 vezes a meia-vida, o que for mais longo, antes do registro (se não tiver ocorrido tempo de eliminação suficiente devido ao cronograma ou propriedades farmacocinéticas, um tempo de wash-out alternativo apropriado com base na duração conhecida e no tempo para a reversibilidade dos eventos adversos relacionados ao medicamento pode ser acordado entre o investigador e Wayshine)
  • Radioterapia cerebral =< 12 semanas antes do registro
  • Pacientes com GBM/AA não devem ter recebido (i) nitrosouréias no prazo de 42 dias após o registro, (ii) qualquer quimioterapia ou terapia experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for maior, antes do registro
  • Pacientes com GBM/AA não devem ter recebido terapias anti-EGFR ou EGFRvIII anteriores (erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib, ABT-414, ABBV-221, AMG-595, AMG-596 etc.)
  • Pacientes com GBM/AA que foram tratados com bevacizumabe nos últimos quatro meses não são elegíveis.
  • Recebeu terapia biológica sistêmica prévia (CAR-T, anti-PD-1 / anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.) dentro de 28 dias antes do registro.
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos, incluindo hipertensão não controlada e sangramento ativo diáteses que, na opinião do investigador, tornem indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometam o cumprimento do protocolo. A triagem para condições crônicas não é necessária
• Indivíduos com vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírus da hepatite C (HCV) positivos

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Complicações sintomáticas do SNC que requerem tratamento neurocirúrgico ou médico urgente (p. manitol) intervenção
  • Convulsões que requerem mudança de medicamentos antiepilépticos (adição de novo antiepiléptico ou aumento de dose) = < 2 semanas de registro
  • Hemorragia intracraniana conhecida não relacionada ao tumor
  • Doença médica ou psiquiátrica significativa que interferiria na adesão e na capacidade de tolerar o tratamento conforme descrito no protocolo
  • Doença/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" que não sejam cânceres de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero. Os pacientes não são considerados portadores de malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e estão livres da doença por mais de três anos antes do registro

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Um prolongamento basal marcado do intervalo QT/QT corrigido (QTc)
  • (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 480 milissegundos (ms) (Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] grau 1) usando a fórmula de correção QT de Fridericia
  • Uma história de fatores de risco adicionais para torsade de pointes (TdP) (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo)
  • O uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc
• Pacientes com mutação cis dupla confirmada (Del19/T790M ou L858R/T790M) ou mutação cis tripla (Del19/T790m/C797S ou L858R/T790M/C797S)
• Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de WSD0922-FU ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante a WSD0922-FU
• Náuseas e vômitos refratários se não forem controlados por terapia de suporte, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de WSD0922-FU
• Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão
• Pacientes com NSCLC LM que não podem ser submetidos à coleta de LCR
• Pacientes incapazes de tolerar laticínios (somente coorte GBM/AA). Isso é para garantir que os pacientes desta coorte possam participar do estudo de efeito alimentar.