WSD0922-FU para el tratamiento de glioblastoma, astrocitoma anaplásico o cáncer de pulmón de células no pequeñas con metástasis en el sistema nervioso central

Criterios de inclusión:

• Prerregistro - Criterios de inclusión específicos para la cohorte de escalada de dosis:

  • Confirmación histopatológica y/o molecular de glioblastoma, IDH de tipo salvaje (GBM) (como se define en las clasificaciones de la OMS de 2016 o 2021), astrocitoma anaplásico, IDH de tipo salvaje (AA) (como se define en la clasificación de la OMS de 2016) o células no pequeñas cáncer de pulmón (NSCLC).

  • Estado de EGFR:

    • GBM/AA debe tener amplificación de EGFR y/o cualquier mutación de EGFR activadora (p. A289T, EGFRvIII, etc.);
    • El NSCLC debe tener una mutación activadora de EGFR confirmada [p. Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q, T790M, C797S, etc.].
• Prerregistro - Criterios de inclusión específicos para cohortes de expansión de dosis

• Glioblastoma, tipo salvaje IDH/astrocitoma anaplásico, tipo salvaje IDH (GBM/AA) Cohorte:

  • Diagnóstico: confirmación histológica de glioblastoma, IDH de tipo salvaje (GBM) o astrocitoma anaplásico, IDH de tipo salvaje (AA)
  • Estado de EGFR: GBM/AA debe tener amplificación de EGFR y/o cualquier mutación activadora de EGFRvIII

• Cohorte de Penetración de Tumor Cerebral (BTP):

  • Diagnóstico: confirmación histológica de glioblastoma, IDH de tipo salvaje (GBM) o astrocitoma anaplásico, IDH de tipo salvaje (AA)
  • Estado de EGFR: se debe haber demostrado previamente que GBM/AA tiene amplificación de EGFR y/o cualquier mutación activadora de EGFRvIII basada en cualquier resección previa

• Cohorte de metástasis leptomeníngeas de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC LM):

  • Diagnóstico: Confirmación histológica de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
  • Estado de EGFR: NSCLC debe tener una mutación activadora de EGFR confirmada (incluidos Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q)
• Registro - Criterios de inclusión específicos para la cohorte de escalada de dosis

• Tratamientos previos:

  • Los pacientes con GBM/AA deben haber sido tratados previamente con radiación y temozolomida
  • Los pacientes con NSCLC deben haber sido tratados previamente con al menos una línea de terapia de agente único con un TKI de EGFR, p. gefitinib, erlotinib, afatinib u osimertinib)

• Progresión radiográfica:

  • Los pacientes con GBM/AA deben tener progresión radiográfica basada en criterios RANO
  • Los pacientes con NSCLC deben tener progresión nueva o radiográfica en el sistema nervioso central (metástasis cerebrales y/o metástasis leptomeníngeas). La confirmación positiva de la citología del LCR es necesaria y suficiente para definir la presencia de metástasis leptomeníngeas en los pacientes de este estudio. Los pacientes con citología positiva del LCR y metástasis cerebrales se clasificarán como "metástasis leptomeníngeas".
• enfermedad medible
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1. Para pacientes con NSCLC con metástasis leptomeníngeas, ECOG 2 también es aceptable
• Registro - Criterios de inclusión específicos para cohortes de expansión de dosis

• Glioblastoma, tipo salvaje IDH/astrocitoma anaplásico, tipo salvaje IDH (GBM/AA) Cohorte:

  • Tratamientos previos: los pacientes deben haber sido tratados previamente con radiación y temozolomida
  • Progresión radiográfica: los pacientes con GBM/AA deben tener una progresión radiográfica basada en los criterios RANO
  • enfermedad medible
  • Estado funcional: ECOG 0 o 1 para pacientes con GBM/AA

• Cohorte de Penetración de Tumor Cerebral (BTP):

  • Tratamientos previos: los pacientes deben haber sido tratados previamente con radiación y temozolomida
  • Progresión radiográfica: los pacientes con GBM/AA deben tener una progresión radiográfica basada en los criterios RANO
  • Se requiere resección quirúrgica terapéutica de GBM/AA como parte de la atención clínica de rutina
  • Estado funcional: ECOG 0 o 1

• Cohorte de metástasis leptomeníngeas de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC LM):

  • Tratamientos previos: Los pacientes deben haber tenido ya sea:

    • Sin tratamiento previo con un TKI de EGFR, o
    • Tratamiento previo con TKI de EGFR (p. gefitinib, erlotinib, afatinib u osimertinib) seguido de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central (SNC) sin progresión extra-SNC
  • Progresión radiográfica: los pacientes deben tener una progresión nueva o radiográfica de metástasis leptomeníngeas. La confirmación positiva de la citología del LCR es necesaria y suficiente para definir la presencia de metástasis leptomeníngeas en los pacientes de este estudio.
  • Para la cohorte de expansión de LM de NSCLC, los pacientes deben tener una confirmación positiva de la citología del LCR y al menos un sitio de enfermedad leptomeníngea que pueda evaluarse mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) y que sea adecuado para evaluaciones repetidas según el criterio del investigador.
  • Estado de rendimiento: ECOG 0, 1 o 2
• Registro - Criterios de inclusión comunes a las cohortes de aumento de dosis y expansión de dosis:
• Edad >/igual a 18 años
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Leucocitos >= 3,0 x 10^9/L (obtenidos =< 14 días antes del registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (obtenidas =< 14 días antes del registro)

• Razón internacional normalizada (INR) =< 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (obtenido =< 14 días antes del registro)

  • Los pacientes con una dosis estable de terapia anticoagulante podrán participar si no tienen signos de sangrado o coagulación y los resultados de INR/tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/activado (a)PTT son compatibles con una relación riesgo-beneficio aceptable según el criterio del investigador

• aPTT =< 1,5 x ULN (obtenido =< 14 días antes del registro)

  • Los pacientes con una dosis estable de terapia anticoagulante podrán participar si no presentan signos de sangrado o coagulación y los resultados de INR/PT y PTT/aPTT son compatibles con una relación riesgo-beneficio aceptable según el criterio del investigador.
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN y < 3 mg/dl para pacientes con enfermedad de Gilbert (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 3 x ULN o =< 5 x ULN si se debe a afectación hepática por tumor (obtenida =< 14 días antes de la inscripción)
• Creatinina =< 1,5 x ULN o tasa de filtración glomerular estimada (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR]) >= 60 ml/minuto (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil
• Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre obligatorias y muestras de tejido obligatorias para la investigación correlativa
• Voluntad de regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de seguimiento activo del estudio, es decir, tratamiento activo y seguimiento clínico)
• Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos (es decir, condones, control de la natalidad) durante el estudio y hasta 3 meses después de tomar la última dosis del fármaco del estudio.
• Debe estar dispuesto a tomar medidas de protección contra la luz durante el estudio y durante 2 semanas después de la última dosis de WSD0922-FU
• Debe tener una esperanza de vida mínima de >= 3 meses
• Debe ser estable con no más de 2 mg de dexametasona (o esteroides equivalentes) por día. La dosis de esteroides no debe ajustarse durante el ciclo 1 de la terapia
• No debe tomar un tratamiento con anticonvulsivos inductores de enzimas durante al menos 2 semanas antes de la inscripción. Los pacientes que toman anticonvulsivos inductores de enzimas serán cambiados a anticonvulsivos no inductores de enzimas. No se han evaluado las interacciones farmacológicas (DDI) con inhibidores de la bomba de protones (IBP), bloqueadores H2 o antiácidos; por lo tanto, se sugiere evitar tomar esos medicamentos junto con WSD0922-FU
• Los inductores fuertes y los inhibidores fuertes de CYP3A deben suspenderse al menos 14 días antes del registro
• Voluntad de proporcionar muestras de tejido obligatorias para la investigación correlativa (solo cohorte BTP).
• Voluntad de proporcionar especímenes de LCR obligatorios para la investigación correlativa (cohorte de LM de NSCLC únicamente).

Criterio de exclusión:

• Registro - Criterios de exclusión para escalada de dosis y expansión de dosis

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

  • Personas embarazadas
  • personas de enfermería
  • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados

• Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Cualquier quimioterapia citotóxica u otros medicamentos contra el cáncer para el tratamiento de NSCLC avanzado de un régimen de tratamiento anterior = < 14 días antes del registro
  • En pacientes con NSCLC, tratamiento con un TKI de EGFR (p. ej., erlotinib, gefitinib, afatinib u osimertinib) dentro de los 8 días o aproximadamente 5 veces la vida media, lo que sea más largo, antes del registro (si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente). debido al cronograma o a las propiedades farmacocinéticas, el investigador y Wayshine podrían acordar un tiempo de lavado alternativo apropiado basado en la duración conocida y el tiempo hasta la reversibilidad de los eventos adversos relacionados con el fármaco)
  • Radioterapia al cerebro =< 12 semanas antes del registro
  • Los pacientes con GBM/AA no deben haber recibido (i) nitrosoureas dentro de los 42 días posteriores al registro, (ii) ninguna quimioterapia o terapia experimental dentro de los 28 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del registro
  • Los pacientes con GBM/AA no deben haber recibido terapias previas anti-EGFR o EGFRvIII (erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib, ABT-414, ABBV-221, AMG-595, AMG-596, etc.)
  • Los pacientes con GBM/AA que hayan sido tratados con bevacizumab en los últimos cuatro meses no son elegibles.
  • Recibió terapia biológica sistémica previa (CAR-T, anti-PD-1/anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.) dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos, incluida la hipertensión no controlada y el sangrado activo. diátesis que, a juicio del investigador, haga indeseable la participación del paciente en el ensayo o comprometa el cumplimiento del protocolo. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Sujetos que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y/o el virus de la hepatitis C (VHC)

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Complicaciones sintomáticas del SNC que requieren atención neuroquirúrgica o médica urgente (p. manitol) intervención
  • Convulsiones que requieren un cambio en los medicamentos antiepilépticos (adición de nuevos antiepilépticos o aumento de la dosis) = < 2 semanas desde el registro
  • Hemorragia intracraneal conocida que no está relacionada con el tumor
  • Enfermedad médica o psiquiátrica significativa que podría interferir con el cumplimiento y la capacidad de tolerar el tratamiento como se describe en el protocolo
  • Enfermedad/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Pacientes con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" distinta de los cánceres de piel no melanoma y el carcinoma in situ del cuello uterino. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia y están libres de enfermedad durante más de tres años antes del registro.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QT corregido (QTc)
  • (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc > 480 milisegundos (ms) (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] grado 1) utilizando la fórmula de corrección QT de Fridericia
  • Antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsade de pointes (TdP) (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
  • El uso de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc
• Pacientes con confirmación de doble mutación cis (Del19/T790M o L858R/T790M) o triple mutación cis (Del19/T790m/C797S o L858R/T790M/C797S)
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de WSD0922-FU o fármacos con una estructura química o clase similar a WSD0922-FU
• Náuseas y vómitos refractarios si no se controlan con terapia de apoyo, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de WSD0922-FU
• Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica
• Pacientes con NSCLC LM que no pueden someterse a la recolección de LCR
• Pacientes que no pueden tolerar los productos lácteos (solo cohorte GBM/AA). Esto es para garantizar que los pacientes de esta cohorte puedan participar en el estudio del efecto de los alimentos.