WSD0922-FU til behandling af glioblastom, anaplastisk astrocytom eller ikke-småcellet lungekræft med metastaser i centralnervesystemet

Inklusionskriterier:

• Forhåndsregistrering - Inklusionskriterier, der er specifikke for dosiseskaleringskohorte:

  • Histopatologisk og/eller molekylær bekræftelse af enten glioblastom, IDH-vildtype (GBM) (som defineret af enten 2016- eller 2021-WHO-klassifikationerne), anaplastisk astrocytom, IDH-vildtype (AA) (som defineret af 2016-WHO-klassifikationen) eller ikke-småceller lungekræft (NSCLC).

  • EGFR-status:

    • GBM/AA skal have enten EGFR-amplifikation og/eller enhver aktiverende EGFR-mutation (f. A289T, EGFRvIII, etc.);
    • NSCLC skal have en bekræftet aktiverende EGFR-mutation [f.eks. Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q, T790M, C797S osv.].
• Forhåndsregistrering - Inklusionskriterier, der er specifikke for dosisudvidelseskohorter

• Glioblastom, IDH vildtype/anaplastisk astrocytom, IDH vildtype (GBM/AA) kohorte:

  • Diagnose: Histologisk bekræftelse af enten glioblastom, IDH-vildtype (GBM) eller anaplastisk astrocytom, IDH-vildtype (AA)
  • EGFR-status: GBM/AA skal have EGFR-amplifikation og/eller enhver aktiverende EGFRvIII-mutation

• Brain Tumor Penetration (BTP) kohorte:

  • Diagnose: Histologisk bekræftelse af enten glioblastom, IDH-vildtype (GBM) eller anaplastisk astrocytom, IDH-vildtype (AA)
  • EGFR-status: GBM/AA skal tidligere have vist sig at have EGFR-amplifikation og/eller enhver aktiverende EGFRvIII-mutation baseret på en tidligere resektion

• Ikke-småcellet lungekræft Leptomeningeal Metastases (NSCLC LM) kohorte:

  • Diagnose: Histologisk bekræftelse af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)
  • EGFR-status: NSCLC skal have bekræftet aktiverende EGFR-mutation (inklusive Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q)
• Registrering - Inklusionskriterier, der er specifikke for dosiseskaleringskohorte

• Tidligere behandlinger:

  • Patienter med GBM/AA skal tidligere have været behandlet med stråling og temozolomid
  • Patienter med NSCLC skal tidligere have været behandlet med mindst én linje af enkeltstofterapi med en EGFR TKI, f.eks. gefitinib, erlotinib, afatinib eller osimertinib)

• Radiografisk progression:

  • Patienter med GBM/AA skal have radiografisk progression baseret på RANO-kriterier
  • Patienter med NSCLC skal have ny eller radiografisk progression i centralnervesystemet (hjernemetastaser og/eller leptomeningeale metastaser). Positiv bekræftelse af CSF-cytologi er både nødvendig og tilstrækkelig til at definere tilstedeværelsen af ​​leptomeningeale metastaser for patienter i denne undersøgelse. Patienter med positiv CSF-cytologi og hjernemetastaser vil blive kategoriseret som "leptomeningeale metastaser."
• Målbar sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1. For patienter med NSCLC med leptomeningeale metastaser er ECOG 2 også acceptabel
• Registrering - Inklusionskriterier, der er specifikke for dosisudvidelseskohorter

• Glioblastom, IDH vildtype/anaplastisk astrocytom, IDH vildtype (GBM/AA) kohorte:

  • Tidligere behandlinger: Patienter skal tidligere have været behandlet med stråling og temozolomid
  • Radiografisk progression: Patienter med GBM/AA skal have radiografisk progression baseret på RANO-kriterier
  • Målbar sygdom
  • Ydeevnestatus: ECOG 0 eller 1 for patienter med GBM/AA

• Brain Tumor Penetration (BTP) kohorte:

  • Tidligere behandlinger: Patienter skal tidligere have været behandlet med stråling og temozolomid
  • Radiografisk progression: Patienter med GBM/AA skal have radiografisk progression baseret på RANO-kriterier
  • Terapeutisk kirurgisk resektion af GBM/AA påkrævet som en del af rutinemæssig klinisk pleje
  • Ydeevnestatus: ECOG 0 eller 1

• Ikke-småcellet lungekræft Leptomeningeal Metastases (NSCLC LM) kohorte:

  • Tidligere behandlinger: Patienter skal have haft enten:

    • Ingen forudgående behandling med en EGFR TKI, eller
    • Tidligere EGFR TKI-behandling (f.eks. gefitinib, erlotinib, afatinib eller osimertinib) efterfulgt af sygdomsprogression i centralnervesystemet (CNS) uden progression uden for CNS
  • Radiografisk progression: Patienter skal have ny eller radiografisk progression af leptomeningeale metastaser. Positiv bekræftelse af CSF-cytologi er både nødvendig og tilstrækkelig til at definere tilstedeværelsen af ​​leptomeningeale metastaser for patienter i denne undersøgelse
  • For NSCLC LM ekspansionskohorten skal patienter have både positiv bekræftelse af CSF-cytologi og mindst ét ​​sted for leptomeningeal sygdom, der kan vurderes ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og som er egnet til gentagne vurderinger efter investigators skøn
  • Ydelsesstatus: ECOG 0, 1 eller 2
• Registrering - Inklusionskriterier fælles for dosiseskalering og dosisudvidelseskohorter:
• Alder >/svarende til 18 år
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (opnået =< 14 dage før registrering)
• Leukocytter >= 3,0 x 10^9/L (opnået =< 14 dage før registrering)
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L (opnået =< 14 dage før registrering)
• Blodplader >= 100 x 10^9/L (opnået =< 14 dage før registrering)

• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 14 dage før registrering)

  • Patienter i en stabil dosis af antikoagulationsbehandling vil få lov til at deltage, hvis de ikke har tegn på blødning eller koagulation, og INR/protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT)/aktiveret (a)PTT-resultater er forenelige med et acceptabelt risiko-benefit-forhold i henhold til efterforskerens skøn

• aPTT =< 1,5 x ULN (opnået =< 14 dage før registrering)

  • Patienter i en stabil dosis af antikoagulationsbehandling vil få lov til at deltage, hvis de ikke har tegn på blødning eller koagulation, og INR/PT- og PTT/aPTT-resultaterne er kompatible med et acceptabelt risiko-benefit-forhold efter investigatorens skøn.
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN og < 3 mg/dL for patienter med Gilberts sygdom (opnået =< 14 dage før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN eller =< 5 x ULN, hvis det skyldes leverpåvirkning af tumor (opnået) =< 14 dage før tilmelding)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR]) >= 60 ml/minut (opnået =< 14 dage før registrering)
• Negativ graviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for personer i den fødedygtige alder
• Levering af underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser
• Vilje til at levere obligatoriske blodprøver og obligatoriske vævsprøver til korrelativ forskning
• Vilje til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive monitoreringsfase af undersøgelsen, dvs. aktiv behandling og klinisk opfølgning)
• Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge prævention (dvs. kondomer, prævention), mens de er i undersøgelsen og indtil 3 måneder efter, at den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet er taget
• Skal være villig til at tage lysbeskyttende foranstaltninger under undersøgelsen og i 2 uger efter deres sidste dosis WSD0922-FU
• Skal minimum have en forventet levetid på >= 3 måneder
• Skal ikke være stabil på mere end 2 mg dexamethason (eller tilsvarende steroider) om dagen. Steroiddosis bør ikke justeres under behandlingscyklus 1
• Må ikke tage enzym-inducerende antikonvulsiva behandling i mindst 2 uger før indskrivning. Patienter på enzym-inducerende antikonvulsiva vil blive ændret til ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva. Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner (DDI) med protonpumpehæmmer (PPI), H2-blokkere eller antacida er ikke blevet vurderet; derfor foreslås det at undgå at tage disse lægemidler sammen med WSD0922-FU
• Stærke inducere og stærke hæmmere af CYP3A bør seponeres mindst 14 dage før registrering
• Vilje til at levere obligatoriske vævsprøver til korrelativ forskning (kun BTP-kohorte).
• Vilje til at levere obligatoriske CSF-prøver til korrelativ forskning (kun NSCLC LM-kohorte).

Ekskluderingskriterier:

• Registrering - Eksklusionskriterier for dosiseskalering og dosisudvidelse

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

  • Gravide personer
  • Sygeplejersker
  • Personer i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention

• Enhver af følgende tidligere behandlinger:

  • Enhver cytotoksisk kemoterapi eller andre kræftlægemidler til behandling af fremskreden NSCLC fra et tidligere behandlingsregime =< 14 dage før registrering
  • Hos patienter med NSCLC, behandling med en EGFR TKI (f.eks. erlotinib, gefitinib, afatinib eller osimertinib) inden for 8 dage eller ca. 5 x halveringstid, alt efter hvad der er længst, før registrering (hvis der ikke er indtruffet tilstrækkelig udvaskningstid) grundet tidsplan eller farmakokinetiske egenskaber, kunne en alternativ passende udvaskningstid baseret på kendt varighed og tid til reversibilitet af lægemiddelrelaterede bivirkninger aftales af investigator og Wayshine)
  • Strålebehandling til hjernen =< 12 uger før registrering
  • Patienter med GBM/AA må ikke have modtaget (i) nitrosoureas inden for 42 dage efter registreringen, (ii) nogen form for kemoterapi eller eksperimentel behandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før registreringen
  • Patienter med GBM/AA må ikke have modtaget tidligere anti-EGFR- eller EGFRvIII-behandlinger (erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib, ABT-414, ABBV-221, AMG-595, AMG-596 osv.)
  • Patienter med GBM/AA, som er blevet behandlet med bevacizumab inden for de sidste fire måneder, er ikke kvalificerede.
  • Modtaget forudgående systemisk biologisk behandling (CAR-T, anti-PD-1 / anti-PD-L1, anti-CTLA-4 osv.) inden for 28 dage før registrering.
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer, herunder ukontrolleret hypertension og aktiv blødning diateser, som efter investigators opfattelse gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
• Forsøgspersoner, der er humant immundefektvirus (HIV), hepatitisvirus B (HBV) og/eller hepatitisvirus C (HCV) positive

• Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Symptomatiske CNS-komplikationer, der kræver akut neurokirurgisk eller medicinsk (f. mannitol) intervention
  • Anfald, der kræver en ændring af antiepileptisk medicin (tilsætning af nyt antiepileptika eller øget dosis) =< 2 uger efter registrering
  • Kendt intrakraniel blødning, som ikke er relateret til tumor
  • Betydelig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der ville forstyrre compliance og evne til at tolerere behandling som beskrevet i protokollen
  • Sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma
• Patienter med en "aktuelt aktiv" anden malignitet bortset fra ikke-melanom hudcancer og carcinoma-in-situ i livmoderhalsen. Patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og er fri for sygdom i mere end tre år før registrering

• Et af følgende hjertekriterier:

  • En markant baseline forlængelse af QT/korrigeret QT (QTc) interval
  • (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval > 480 millisekunder (ms) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 1) ved hjælp af Fridericias QT-korrektionsformel
  • En historie med yderligere risikofaktorer for torsade de pointes (TdP) (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom)
  • Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet
• Patienter bekræftet at have en cis-dobbeltmutation (Del19/T790M eller L858R/T790M) eller cis-tredobbelt mutation (Del19/T790m/C797S eller L858R/T790M/C797S)
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af WSD0922-FU eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som WSD0922-FU
• Refraktær kvalme og opkastning, hvis den ikke kontrolleres af understøttende terapi, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af WSD0922-FU
• Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion
• Patienter med NSCLC LM, som ikke er i stand til at gennemgå indsamling af CSF
• Patienter, der ikke er i stand til at tolerere mælkeprodukter (kun GBM/AA-kohorte). Dette er for at sikre, at patienter i denne kohorte kan deltage i fødevareeffektundersøgelsen.