WSD0922-FU zur Behandlung von Glioblastom, anaplastischem Astrozytom oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Metastasen im zentralen Nervensystem

Einschlusskriterien:

• Vorregistrierung - Einschlusskriterien, die für die Dosiseskalationskohorte spezifisch sind:

  • Histopathologische und/oder molekulare Bestätigung von Glioblastom, IDH-Wildtyp (GBM) (entweder gemäß der WHO-Klassifikation 2016 oder 2021), anaplastisches Astrozytom, IDH-Wildtyp (AA) (gemäß Definition der WHO-Klassifikation 2016) oder nicht-kleinzellig Lungenkrebs (NSCLC).

  • EGFR-Status:

    • GBM/AA muss entweder eine EGFR-Amplifikation und/oder eine aktivierende EGFR-Mutation aufweisen (z. A289T, EGFRvIII usw.);
    • NSCLC muss eine bestätigte aktivierende EGFR-Mutation aufweisen [z. Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q, T790M, C797S usw.].
• Vorregistrierung – Einschlusskriterien speziell für Dosiserweiterungskohorten

• Glioblastom, IDH-Wildtyp/anaplastisches Astrozytom, IDH-Wildtyp (GBM/AA) Kohorte:

  • Diagnose: Histologischer Nachweis entweder eines Glioblastoms, IDH-Wildtyp (GBM) oder eines anaplastischen Astrozytoms, IDH-Wildtyp (AA)
  • EGFR-Status: GBM/AA muss eine EGFR-Amplifikation und/oder eine aktivierende EGFRvIII-Mutation aufweisen

• Hirntumorpenetration (BTP) Kohorte:

  • Diagnose: Histologischer Nachweis entweder eines Glioblastoms, IDH-Wildtyp (GBM) oder eines anaplastischen Astrozytoms, IDH-Wildtyp (AA)
  • EGFR-Status: Für GBM/AA muss zuvor eine EGFR-Amplifikation und/oder eine aktivierende EGFRvIII-Mutation basierend auf einer früheren Resektion nachgewiesen worden sein

• Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Leptomeningeale Metastasen (NSCLC LM) Kohorte:

  • Diagnose: Histologischer Nachweis eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC)
  • EGFR-Status: NSCLC muss eine bestätigte aktivierende EGFR-Mutation aufweisen (einschließlich Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q)
• Registrierung – Einschlusskriterien, die für die Dosiseskalationskohorte spezifisch sind

• Bisherige Behandlungen:

  • Patienten mit GBM/AA müssen zuvor mit Bestrahlung und Temozolomid behandelt worden sein
  • Patienten mit NSCLC müssen zuvor mit mindestens einer Monotherapielinie mit einem EGFR-TKI behandelt worden sein, z. Gefitinib, Erlotinib, Afatinib oder Osimertinib)

• Röntgenverlauf:

  • Patienten mit GBM/AA müssen eine radiologische Progression basierend auf den RANO-Kriterien aufweisen
  • Patienten mit NSCLC müssen eine neue oder radiologische Progression im Zentralnervensystem haben (Hirnmetastasen und/oder leptomeningeale Metastasen). Eine positive Bestätigung der CSF-Zytologie ist sowohl notwendig als auch ausreichend, um das Vorhandensein von leptomeningealen Metastasen für Patienten in dieser Studie zu definieren. Patienten mit positiver Liquorzytologie und Hirnmetastasen werden als „leptomeningeale Metastasen“ kategorisiert.
• Messbare Krankheit
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1. Für Patienten mit NSCLC mit leptomeningealen Metastasen ist ECOG 2 ebenfalls akzeptabel
• Registrierung - Einschlusskriterien, die für Dosiserweiterungskohorten spezifisch sind

• Glioblastom, IDH-Wildtyp/anaplastisches Astrozytom, IDH-Wildtyp (GBM/AA) Kohorte:

  • Frühere Behandlungen: Die Patienten müssen zuvor mit Bestrahlung und Temozolomid behandelt worden sein
  • Radiologische Progression: Bei Patienten mit GBM/AA muss eine radiologische Progression basierend auf den RANO-Kriterien vorliegen
  • Messbare Krankheit
  • Leistungsstatus: ECOG 0 oder 1 für Patienten mit GBM/AA

• Hirntumorpenetration (BTP) Kohorte:

  • Frühere Behandlungen: Die Patienten müssen zuvor mit Bestrahlung und Temozolomid behandelt worden sein
  • Radiologische Progression: Bei Patienten mit GBM/AA muss eine radiologische Progression basierend auf den RANO-Kriterien vorliegen
  • Therapeutische chirurgische Resektion von GBM/AA als Teil der klinischen Routinebehandlung erforderlich
  • Leistungsstatus: ECOG 0 oder 1

• Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Leptomeningeale Metastasen (NSCLC LM) Kohorte:

  • Frühere Behandlungen: Die Patienten müssen entweder:

    • Keine Vorbehandlung mit einem EGFR TKI, bzw
    • Vorherige EGFR-TKI-Behandlung (z. Gefitinib, Erlotinib, Afatinib oder Osimertinib), gefolgt von einer Progression der Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) ohne Progression außerhalb des ZNS
  • Radiologische Progression: Die Patienten müssen eine neue oder radiologische Progression von leptomeningealen Metastasen haben. Eine positive Bestätigung der CSF-Zytologie ist sowohl notwendig als auch ausreichend, um das Vorhandensein von leptomeningealen Metastasen für Patienten in dieser Studie zu definieren
  • Für die NSCLC-LM-Expansionskohorte müssen die Patienten sowohl eine positive Bestätigung der CSF-Zytologie als auch mindestens eine Stelle der leptomeningealen Erkrankung haben, die durch Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt werden kann und die nach Ermessen des Prüfarztes für Wiederholungsbeurteilungen geeignet ist
  • Leistungsstatus: ECOG 0, 1 oder 2
• Registrierung - Gemeinsame Einschlusskriterien für Dosiseskalations- und Dosisexpansionskohorten:
• Alter >/gleich 18 Jahre
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Leukozyten >= 3,0 x 10^9/L (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L (erhalten =< 14 Tage vor der Registrierung)
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L (erhalten =< 14 Tage vor der Registrierung)

• International Normalized Ratio (INR) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 14 Tage vor der Registrierung)

  • Patienten, die eine stabile Dosis einer Antikoagulationstherapie erhalten, dürfen teilnehmen, wenn sie keine Anzeichen einer Blutung oder Gerinnung aufweisen und die Ergebnisse für INR/Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT)/aktivierte (a)PTT damit kompatibel sind ein akzeptables Risiko-Nutzen-Verhältnis nach Ermessen des Prüfers

• aPTT =< 1,5 x ULN (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)

  • Patienten, die eine stabile Dosis einer Antikoagulationstherapie erhalten, dürfen teilnehmen, wenn sie keine Anzeichen von Blutungen oder Gerinnung aufweisen und die INR/PT- und PTT/aPTT-Ergebnisse nach Ermessen des Prüfarztes mit einem akzeptablen Nutzen-Risiko-Verhältnis vereinbar sind
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN und < 3 mg/dL für Patienten mit Gilbert-Krankheit (erhalten = < 14 Tage vor der Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN oder = < 5 x ULN, wenn die Leber durch einen Tumor befallen ist (erhalten =< 14 Tage vor Anmeldung)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]) >= 60 ml/Minute (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Personen im gebärfähigen Alter
• Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen
• Bereitschaft zur Bereitstellung von obligatorischen Blutproben und obligatorischen Gewebeproben für die korrelative Forschung
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die aufnehmende Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie, d. h. aktive Behandlung und klinische Nachsorge)
• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und bis 3 Monate nach Einnahme der letzten Dosis des Studienmedikaments Verhütungsmittel (d. h. Kondome, Empfängnisverhütung) anzuwenden
• Muss bereit sein, während der Studie und für 2 Wochen nach der letzten Dosis von WSD0922-FU Lichtschutzmaßnahmen zu ergreifen
• Muss eine Mindestlebenserwartung von >= 3 Monaten haben
• Muss bei nicht mehr als 2 mg Dexamethason (oder gleichwertigen Steroiden) pro Tag stabil sein. Die Steroiddosis sollte während Zyklus 1 der Therapie nicht angepasst werden
• Darf mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung keine enzyminduzierende Behandlung mit Antikonvulsiva einnehmen. Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten, werden auf nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva umgestellt. Arzneimittelwechselwirkungen (DDI) mit Protonenpumpenhemmern (PPI), H2-Blockern oder Antazida wurden nicht untersucht; Daher wird empfohlen, diese Medikamente nicht zusammen mit WSD0922-FU einzunehmen
• Starke Induktoren und starke Inhibitoren von CYP3A sollten mindestens 14 Tage vor der Registrierung abgesetzt werden
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Gewebeproben für korrelative Forschung (nur BTP-Kohorte).
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Liquorproben für korrelative Forschung (nur NSCLC LM-Kohorte).

Ausschlusskriterien:

• Registrierung - Ausschlusskriterien für Dosiseskalation und Dosiserweiterung

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Prüfstoff beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

  • Schwangere
  • Pflegende Personen
  • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

• Eine der folgenden Vortherapien:

  • Jede zytotoxische Chemotherapie oder andere Krebsmedikamente zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC aus einem früheren Behandlungsschema = < 14 Tage vor der Registrierung
  • Bei Patienten mit NSCLC Behandlung mit einem EGFR-TKI (z. B. Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder Osimertinib) innerhalb von 8 Tagen oder ungefähr der 5-fachen Halbwertszeit, je nachdem, was länger ist, vor der Registrierung (wenn keine ausreichende Wash-out-Zeit eingetreten ist). Aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften könnte eine alternative angemessene Auswaschzeit basierend auf der bekannten Dauer und Zeit bis zur Reversibilität von arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignissen zwischen dem Prüfarzt und Wayshine vereinbart werden)
  • Strahlentherapie des Gehirns = < 12 Wochen vor der Registrierung
  • Patienten mit GBM/AA dürfen keine (i) Nitrosoharnstoffe innerhalb von 42 Tagen nach der Registrierung, (ii) keine Chemotherapie oder experimentelle Therapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Registrierung erhalten haben
  • Patienten mit GBM/AA dürfen zuvor keine Anti-EGFR- oder EGFRvIII-Therapien erhalten haben (Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib, ABT-414, ABBV-221, AMG-595, AMG-596 etc.)
  • Patienten mit GBM/AA, die innerhalb der letzten vier Monate mit Bevacizumab behandelt wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Erhaltene vorherige systemische biologische Therapie (CAR-T, Anti-PD-1 / Anti-PD-L1, Anti-CTLA-4 usw.) innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutung Diathesen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würden. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
• Probanden, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitisvirus B (HBV) und/oder das Hepatitisvirus C (HCV) sind

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Symptomatische ZNS-Komplikationen, die dringend neurochirurgisch oder medikamentös behandelt werden müssen (z. Mannitol) Intervention
  • Anfälle, die eine Änderung der antiepileptischen Medikation erfordern (Hinzufügen eines neuen Antiepileptikums oder Erhöhung der Dosis) = < 2 Wochen nach der Registrierung
  • Bekannte intrakranielle Blutung, die nichts mit einem Tumor zu tun hat
  • Signifikante medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die die Compliance und die Fähigkeit, die im Protokoll beschriebene Behandlung zu tolerieren, beeinträchtigen würde
  • Krankheit/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde
• Patienten mit einer „aktuell aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und mehr als drei Jahre vor der Registrierung krankheitsfrei waren

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Eine deutliche Baseline-Verlängerung des QT/korrigierten QT (QTc)-Intervalls
  • (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden (ms) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 1) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fridericia
  • Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (TdP) (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese des Long-QT-Syndroms)
  • Die Anwendung von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern
• Patienten mit bestätigter cis-Doppelmutation (Del19/T790M oder L858R/T790M) oder cis-Dreifachmutation (Del19/T790m/C797S oder L858R/T790M/C797S)
• Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von WSD0922-FU oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie WSD0922-FU
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, wenn sie nicht durch eine unterstützende Therapie kontrolliert werden, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption von WSD0922-FU ausschließen würde
• Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion
• Patienten mit NSCLC LM, die sich keiner Liquorentnahme unterziehen können
• Patienten, die Milchprodukte nicht vertragen (nur GBM/AA-Kohorte). Damit soll sichergestellt werden, dass Patienten dieser Kohorte an der Lebensmittelwirkungsstudie teilnehmen können.