WSD0922-FU для лечения глиобластомы, анапластической астроцитомы или немелкоклеточного рака легкого с метастазами в центральную нервную систему

Критерии включения:

• Предварительная регистрация - Критерии включения, специфичные для когорты повышения дозы:

  • Гистопатологическое и/или молекулярное подтверждение либо глиобластомы, IDH дикого типа (GBM) (согласно классификации ВОЗ 2016 или 2021 г.), анапластической астроцитомы, IDH дикого типа (AA) (согласно определению ВОЗ 2016 г.) или немелкоклеточного рак легкого (НМРЛ).

  • Статус ЭГФР:

    • GBM/AA должен иметь либо амплификацию EGFR, либо любую активирующую мутацию EGFR (например, A289T, EGFRvIII и др.);
    • НМРЛ должен иметь подтвержденную активирующую мутацию EGFR [например, Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q, T790M, C797S и т.д.].
• Предварительная регистрация — критерии включения, специфичные для когорт с увеличением дозы

• Глиобластома, IDH дикого типа/анапластическая астроцитома, IDH дикого типа (GBM/AA) Когорта:

  • Диагноз: гистологическое подтверждение либо глиобластомы, IDH дикого типа (GBM), либо анапластической астроцитомы, IDH дикого типа (AA).
  • Статус EGFR: GBM/AA должен иметь амплификацию EGFR и/или любую активирующую мутацию EGFRvIII.

• Когорта проникновения опухоли головного мозга (BTP):

  • Диагноз: гистологическое подтверждение либо глиобластомы, IDH дикого типа (GBM), либо анапластической астроцитомы, IDH дикого типа (AA).
  • Статус EGFR: GBM/AA должна иметь предварительно продемонстрированную амплификацию EGFR и/или любую активирующую мутацию EGFRvIII на основании любой предшествующей резекции.

• Группа лептоменингеальных метастазов немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ LM):

  • Диагноз: гистологическое подтверждение немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
  • Статус EGFR: НМРЛ должен иметь подтвержденную активирующую мутацию EGFR (включая Del19, L858R, EGFRvIII, G719A, L861Q)
• Регистрация - Критерии включения, характерные для когорты повышения дозы

• Предыдущие процедуры:

  • Пациенты с ГБМ/АА должны ранее получать лучевую терапию и темозоломид.
  • Пациенты с немелкоклеточным раком легкого должны ранее получать по крайней мере одну линию монотерапии с использованием ИТК EGFR, например, гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб или осимертиниб)

• Рентгенологическая прогрессия:

  • У пациентов с ГБМ/АА должно быть рентгенологическое прогрессирование на основании критериев RANO.
  • Пациенты с НМРЛ должны иметь новое или радиографическое прогрессирование в центральной нервной системе (метастазы в головной мозг и/или лептоменингеальные метастазы). Положительное подтверждение цитологии ЦСЖ необходимо и достаточно для определения наличия лептоменингеальных метастазов у ​​пациентов в этом исследовании. Пациенты с положительной цитологией спинномозговой жидкости и метастазами в головной мозг будут классифицироваться как «лептоменингеальные метастазы».
• Измеримое заболевание
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0 или 1. Для пациентов с НМРЛ с лептоменингеальными метастазами также приемлем ECOG 2.
• Регистрация - Критерии включения, специфичные для когорт увеличения дозы

• Глиобластома, IDH дикого типа/анапластическая астроцитома, IDH дикого типа (GBM/AA) Когорта:

  • Предшествующее лечение: пациенты должны были ранее получать лучевую терапию и темозоломид.
  • Рентгенологическое прогрессирование: у пациентов с ГБМ/АА должно быть рентгенологическое прогрессирование на основании критериев RANO.
  • Измеримое заболевание
  • Состояние работоспособности: ECOG 0 или 1 для пациентов с ГБМ/АА

• Когорта проникновения опухоли головного мозга (BTP):

  • Предшествующее лечение: пациенты должны были ранее получать лучевую терапию и темозоломид.
  • Рентгенологическое прогрессирование: у пациентов с ГБМ/АА должно быть рентгенологическое прогрессирование на основании критериев RANO.
  • Терапевтическая хирургическая резекция ГБМ/АА требуется как часть рутинной клинической помощи
  • Статус производительности: ECOG 0 или 1

• Группа лептоменингеальных метастазов немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ LM):

  • Предшествующее лечение: пациенты должны иметь либо:

    • Отсутствие предшествующего лечения ИТК EGFR, или
    • Предшествующее лечение ИТК EGFR (например, гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб или осимертиниб) с последующим прогрессированием заболевания центральной нервной системы (ЦНС) без прогрессирования вне ЦНС
  • Рентгенологическое прогрессирование: у пациентов должно быть новое или рентгенологическое прогрессирование лептоменингеальных метастазов. Положительное подтверждение цитологии ЦСЖ необходимо и достаточно для определения наличия лептоменингеальных метастазов у ​​пациентов в этом исследовании.
  • Для расширенной когорты НМРЛ LM пациенты должны иметь как положительное подтверждение цитологического исследования спинномозговой жидкости, так и по крайней мере один очаг лептоменингеального заболевания, который можно оценить с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) и который подходит для повторных оценок по усмотрению исследователя.
  • Статус производительности: ECOG 0, 1 или 2
• Регистрация - критерии включения, общие для групп повышения дозы и увеличения дозы:
• Возраст >/равный 18 годам
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (получено =< 14 дней до регистрации)
• Лейкоциты> = 3,0 x 10 ^ 9 / л (получено = < 14 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л (получено =< 14 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л (получены =< 14 дней до регистрации)

• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 14 дней до регистрации)

  • Пациенты, получающие стабильную дозу антикоагулянтной терапии, будут допущены к участию, если у них нет признаков кровотечения или свертывания крови, а результаты МНО/протромбинового времени (ПВ) и частичного тромбопластинового времени (ЧТВ)/активированного (а)ЧТВ совместимы с приемлемое соотношение риска и пользы по усмотрению исследователя

• аЧТВ = < 1,5 x ВГН (получено = < 14 дней до регистрации)

  • Пациенты, получающие стабильную дозу антикоагулянтной терапии, будут допущены к участию, если у них нет признаков кровотечения или свертывания крови, а результаты МНО/ПВ и АЧТВ/аЧТВ совместимы с приемлемым соотношением риска и пользы по усмотрению исследователя.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН и < 3 мг/дл для пациентов с болезнью Жильбера (получено = < 14 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN или = < 5 x ULN, если из-за поражения печени опухолью (получено =< 14 дней до регистрации)
• Креатинин = < 1,5 x ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ]) > = 60 мл/мин (получено = < 14 дней до регистрации)
• Отрицательный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации, только для лиц детородного возраста
• Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
• Готовность предоставить обязательные образцы крови и обязательные образцы тканей для коррелятивных исследований
• Готовность вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования, т. е. активного лечения и клинического наблюдения)
• Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать средства контрацепции (например, презервативы, противозачаточные средства) во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Должны быть готовы принять светозащитные меры во время исследования и в течение 2 недель после последней дозы WSD0922-FU.
• Должен иметь минимальную ожидаемую продолжительность жизни> = 3 месяца
• Должен быть стабильным при приеме не более 2 мг дексаметазона (или эквивалентных стероидов) в день. Дозу стероидов не следует корректировать во время 1 цикла терапии.
• Не следует принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, по крайней мере за 2 недели до зачисления. Пациенты, получающие противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, будут переведены на противосудорожные препараты, не вызывающие ферментов. Лекарственные взаимодействия (DDI) с ингибитором протонной помпы (PPI), блокаторами H2 или антацидами не оценивались; поэтому рекомендуется избегать приема этих препаратов вместе с WSD0922-FU.
• Сильные индукторы и сильные ингибиторы CYP3A следует прекратить не менее чем за 14 дней до регистрации.
• Готовность предоставить обязательные образцы тканей для коррелятивного исследования (только когорта BTP).
• Готовность предоставить обязательные образцы спинномозговой жидкости для коррелятивного исследования (только когорта НМРЛ LM).

Критерий исключения:

• Регистрация - Критерии исключения для увеличения дозы и увеличения дозы

• Любое из следующего, поскольку в данном исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно:

  • Беременные
  • Уход за больными
  • Лица детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию

• Любая из следующих предшествующих терапий:

  • Любая цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые препараты для лечения распространенного НМРЛ из предыдущей схемы лечения = < 14 дней до регистрации
  • У пациентов с НМРЛ лечение ИТК EGFR (например, эрлотинибом, гефитинибом, афатинибом или осимертинибом) в течение 8 дней или примерно в 5 раз больше периода полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до регистрации (если не произошло достаточного времени вымывания). из-за графика или фармакокинетических свойств исследователь и Wayshine могут согласовать альтернативное подходящее время вымывания, основанное на известной продолжительности и времени до обратимости побочных эффектов, связанных с лекарственным средством)
  • Лучевая терапия головного мозга = < 12 недель до регистрации
  • Пациенты с ГБМ/АА не должны получать (i) нитрозомочевины в течение 42 дней после регистрации, (ii) какую-либо химиотерапию или экспериментальную терапию в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до регистрации.
  • Пациенты с ГБМ/АА не должны ранее получать терапию против EGFR или EGFRvIII (эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб, осимертиниб, ABT-414, ABBV-221, AMG-595, AMG-596 и т. д.)
  • Пациенты с ГБМ/АА, получавшие лечение бевацизумабом в течение последних четырех месяцев, не имеют права на участие.
  • Получал предшествующую системную биологическую терапию (CAR-T, анти-PD-1/анти-PD-L1, анти-CTLA-4 и др.) в течение 28 дней до регистрации.
• Сопутствующие системные заболевания или другое тяжелое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем, включая неконтролируемую гипертензию и активное кровотечение диатезы, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола. Скрининг на хронические заболевания не требуется
• Субъекты, которые являются вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) и/или вирусом гепатита С (ВГС) положительными

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Симптоматические осложнения со стороны ЦНС, требующие неотложной нейрохирургической или медицинской помощи (например, маннитол) вмешательство
  • Приступы, требующие замены противоэпилептических препаратов (добавление нового противоэпилептического препарата или увеличение дозы) = < 2 недель после регистрации
  • Известное внутричерепное кровоизлияние, не связанное с опухолью
  • Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать соблюдению режима и способности переносить лечение, как указано в протоколе.
  • Болезнь/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.
• Пациенты с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки. Пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и не болели более трех лет до регистрации.

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Выраженное исходное удлинение интервала QT/скорректированного интервала QT (QTc)
  • (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд (мс) (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень 1) с использованием формулы коррекции интервала QT Фридериции.
  • Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска torsade de pointes (TdP) (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
  • Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
• Пациенты с подтвержденной двойной цис-мутацией (Del19/T790M или L858R/T790M) или тройной цис-мутацией (Del19/T790m/C797S или L858R/T790M/C797S)
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, лекарственное интерстициальное заболевание легких, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких. История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам WSD0922-FU или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным WSD0922-FU.
• Рефрактерная тошнота и рвота, если они не контролируются поддерживающей терапией, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить лекарственный продукт или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию WSD0922-FU
• Недостаточный резерв костного мозга или функция органа
• Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, у которых невозможно собрать ЦСЖ.
• Пациенты, которые не переносят молочные продукты (только когорта GBM/AA). Это делается для того, чтобы пациенты этой когорты могли участвовать в исследовании влияния пищевых продуктов.