Metarrestin (ML-246) hos patienter med metastaserande fasta tumörer

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Vuxna (över eller lika med 18 år) försökspersoner med:

  • histologiskt eller cytologiskt bekräftade solida tumörer (Fas IA).

ELLER

- histologiskt eller cytologiskt bekräftad pankreascancer eller bröstcancer (Fas IB)

ELLER

• Pediatriska (>=12 och < 18 år) patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade solida tumörer andra än rabdomyosarkom (RMS) inklusive embryonala, alveolära, spindelceller/skleroserande och pleomorfa subtyper av RMS (Fas IB).

• Försökspersoner måste ha sjukdom som:

  • är inte mottaglig för potentiellt botande resektion,
  • sprids till åtminstone ett annat organsystem än primärtumör eller återkommer efter avlägsnande av primärtumör
  • har plats mätbar per RECIST 1.1,
  • fortskred på eller efter minst en linje av standardsystemisk kemoterapi (Fas IA och IB1)
  • har inget tillgängligt standardterapialternativ (Fas IB2)
• Patienter måste ha återhämtat sig från någon akut toxicitet relaterad till tidigare terapi eller operation eller sjukdom till en grad 1 eller lägre.

• Prestationsstatus

  --Karnofsky större än eller lika med 70 % (för patienter äldre än eller lika med 16 år), Lansky större än eller lika med 70 % (för patienter

• Adekvat hematologisk funktion definierad av:

  • absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1,0 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • transfusionsoberoende trombocytantal större än eller lika med 100 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • Hgb större än eller lika med 9 g/dL (patienter som har fått mindre än eller lika med 2 PRBC-transfusioner inom 48 timmar är berättigade)

• Adekvat koagulering enligt definitionen av:

  --INR

• Adekvat leverfunktion definierad av:

  • en total bilirubinnivå mindre än eller lika med 1,5 (SqrRoot) ULN, (total bilirubin mindre än eller lika med 2,0 x ULN vid tidigare diagnos av Gilberts syndrom)
  • en AST-nivå mindre än eller lika med 3(SqrRoot) ULN
  • en ALT-nivå mindre än eller lika med 3 (SqrRoot) ULN

• Adekvat njurfunktion definierad av:

  • Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (CrCl) (eGFR kan också användas i stället för CrCl)

    • mindre än 1,5x institutionens övre gräns för normal OR
    • mer än 45 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN
  • Kreatininclearance (CrCl) eller eGFR ska beräknas per institutionell standard.
• Effekterna av studiebehandlingen på det växande mänskliga fostret är okända; Kvinnor i fertil ålder och män måste därför gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studiedeltagandet och upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet ( s). Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Vikt > 35 kg.
• Subjektets eller förälders/vårdnadshavares förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Försökspersonerna måste ha lesion(er) tillgängliga för biopsi (annat än som används för mätning av sjukdom) och vara villiga att genomgå obligatoriska studiebiopsier (endast kohort IB1).
• Förmåga att svälja orala kapslar.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Anticancerbehandling inom angiven period före behandlingsstart inklusive:

  • mindre kirurgiskt ingrepp (såsom gallstenting) inom 14 dagar. Obs: om leverfunktionstester efter gallstenting eller njurfunktionstester efter ureteral stenting återgår till det normala, inom 5 dagar efter gall- eller ureteral stenting;
  • större kirurgiskt ingrepp eller kurativ strålbehandling inom 28 dagar;
  • palliativ strålbehandling inom 14 dagar;
  • kemoterapi eller experimentell läkemedelsbehandling med publicerad halveringstid som är känd för att vara 72 timmar eller mindre inom 14 dagar;
  • experimentell läkemedelsbehandling med opublicerad eller halveringstid längre än 72 timmar inom 28 dagar;
  • kemoterapiregim som innehåller ett alkylerande antineoplastiskt medel (cyklofosfamid, klorambucil, melfalan eller ifosfamid), alkyleringsliknande (platinabaserade kemoterapeutiska läkemedel, platinaanaloger) och icke-klassiska alkyleringsmedel (dakarbazin, temozolomid) inom 28 dagar.
• Patienter som får mediciner eller substanser som är måttliga och starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 och som inte säkert kan sluta med dessa mediciner är uteslutna från denna studie; patienter måste sluta med starka CYP3A4-hämmande/inducerande mediciner inom 5 publicerade halveringstider och måttliga inom 3 publicerade halveringstider innan behandlingen påbörjas.

Obs: dihydropyridinkalcium - kanalblockerare är tillåtna för behandling av underliggande sjukdom

• Patienter med kardiomyopati diagnostiserad inom 6 månader före behandlingsstart inklusive men inte begränsat till följande:

  • hypertrofisk kardiomyopati
  • arytmogen höger ventrikulär kardiomyopati
  • onormal ejektionsfraktion (ekokardiogram [EKHO])
  • tidigare måttlig eller allvarlig försämring av vänsterkammars systoliska funktion (LVEF
  • allvarlig hjärtklaffsjukdom
  • förmaksflimmer med ventrikulär frekvens >100 bpm på EKG i vila
  • Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF) >= 480 ms (vuxna) eller >= 460 ms (pediatriska försökspersoner, i åldern 12 till
• HIV-, HCV-, HBV-positiva patienter på antivirala läkemedel är uteslutna på grund av avsaknad av tidigare erfarenhet av samtidig användning av antivirala läkemedel och den prövningsläkemedelsprodukt som ska utvärderas i den aktuella studien och möjlig för ogynnsamma farmakokinetiska och/eller farmakodynamiska interaktioner.
• Tidigare malign sjukdom (annat än målmaligniteten som ska undersökas i denna studie) under de senaste 3 åren. Obs: försökspersoner med en historia av livmoderhalscancer in situ, ytlig eller icke-invasiv blåscancer eller basalcellscancer eller skivepitelcancer in situ som tidigare behandlats med kurativ avsikt är INTE uteslutna.
• Snabbt progressiv sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, kan predisponera för oförmåga att tolerera behandling eller försök.
• Patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-störningar som är kända för att öka möjlig neurotoxicitet av metarrestin i händelse av en försämrad blod-hjärnbarriär (t. nyligen stroke (mindre än 3 månader efter behandlingsstart). smittsamma orsaker).
• Signifikanta akuta eller kroniska infektioner inklusive tuberkulos med närvaro av kliniska symtom eller fysiska fynd.
• Patienter med en historia av anfall eller ökad risk för anfall vid screening av EEG definierat av 1) interiktala epileptiforma flytningar, 2) temporal intermittent rytmisk deltaaktivitet (TIRDA) eller 3) elektrografiska eller kliniska anfall på EEG.
• Kliniskt relevanta sjukdomar (till exempel inflammatorisk tarmsjukdom) och/eller okontrollerade medicinska tillstånd, som enligt utredarens åsikt kan försämra försökspersonens tolerans eller förmåga att delta i prövningen.
• Patienter med tidigare gastric bypass, patienter som får näring via sond eller parenteralt, eller patienter med malabsorptiva tillstånd (skada på tarmen från infektion, inflammation, trauma eller operation, celiaki, Crohns sjukdom, kronisk pankreatit eller cystisk fibros som resulterar i malabsorption) . Patienter med refraktärt illamående och kräkningar. Obs: patienter med magband är tillåtna.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom metarrestin potential för teratogena eller abortframkallande effekter är okänd. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med metarrestin, bör amning avbrytas om mamman behandlas med studieläkemedlet.