Metarestin (ML-246) u subjektů s metastatickými solidními nádory

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Dospělí (ve věku 18 let nebo více) s:

  • histologicky nebo cytologicky potvrzené solidní nádory (fáze IA).

NEBO

-- histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom slinivky nebo prsu (fáze IB)

NEBO

• Pediatričtí (>=12 a <18 let) jedinci s histologicky nebo cytologicky potvrzenými solidními nádory jinými než rhabdomyosarkom (RMS) včetně embryonálních, alveolárních, vřetenobuněčných/sklerotizujících a pleomorfních podtypů RMS (fáze IB).

• Subjekty musí mít onemocnění, které:

  • není přístupný potenciálně kurativní resekci,
  • se rozšířila alespoň do jednoho jiného orgánového systému než primárního nádoru nebo se opakovala po odstranění primárního nádoru
  • má web měřitelný podle RECIST 1.1,
  • progredovala během nebo po alespoň jedné linii standardní systémové chemoterapie (fáze IA a IB1)
  • nemají k dispozici žádnou standardní terapii (fáze IB2)
• Pacienti se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity související s předchozí terapií nebo chirurgickým zákrokem nebo onemocněním na stupeň 1 nebo nižší.

• Stav výkonu

  – Karnofsky větší nebo rovno 70 % (pro pacienty starší nebo rovné 16 let), Lansky větší nebo rovno 70 % (pro pacienty

• Adekvátní hematologická funkce definovaná:

  • absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1,0 (SqrRoot) 10(9)/l,
  • počet krevních destiček nezávislý na transfuzi vyšší nebo rovný 100 (SqrRoot) 10(9)/l,
  • Hgb vyšší nebo rovný 9 g/dl (způsobilí jsou pacienti, kteří dostali méně než nebo rovné 2 transfuze PRBC během 48 hodin)

• Adekvátní koagulace definovaná:

  --INR

• Adekvátní funkce jater definovaná:

  • hladina celkového bilirubinu nižší nebo rovna 1,5 (SqrRoot) ULN (celkový bilirubin nižší nebo rovný 2,0 x ULN v případě předchozí diagnózy Gilbertova syndromu)
  • úroveň AST menší nebo rovnou 3 (SqrRoot) ULN
  • hladina ALT menší nebo rovna 3 (SqrRoot) ULN

• Přiměřená funkce ledvin definovaná:

  • Kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (eGFR lze také použít místo CrCl)

    • méně než 1,5x instituce horní hranice normálního OR
    • vyšší než 45 ml/min/1,73 m2 pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
  • Clearance kreatininu (CrCl) nebo eGFR by se měly vypočítat podle institucionálního standardu.
• Účinky studijní léčby na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; tedy ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii a až 120 dnů po poslední dávce studovaného léku( s). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Hmotnost > 35 kg.
• Schopnost subjektu nebo rodiče/opatrovníka porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Subjekty musí mít léze přístupné pro biopsii (jiné než používané pro měření onemocnění) a musí být ochotni podstoupit povinné studijní biopsie (pouze kohorta IB1).
• Schopnost polykat perorální kapsle.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Protinádorová léčba v určeném období před zahájením léčby, včetně:

  • menší chirurgický zákrok (jako je stentování žlučových cest) do 14 dnů. Poznámka: pokud se jaterní funkční testy po biliárním stentování nebo renální funkční testy po ureterálním stentování vrátí k normálu, do 5 dnů po biliárním nebo ureterálním stentování;
  • velký chirurgický výkon nebo kurativní radiační léčba do 28 dnů;
  • paliativní radiační léčba do 14 dnů;
  • chemoterapie nebo experimentální medikamentózní léčba s publikovaným poločasem známým jako 72 hodin nebo méně během 14 dnů;
  • experimentální medikamentózní léčba s nepublikovaným nebo poločasem delším než 72 hodin během 28 dnů;
  • chemoterapeutický režim obsahující alkylační antineoplastickou látku (cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan nebo ifosfamid), alkylační látku podobnou (chemoterapeutika na bázi platiny, analogy platiny) a neklasickou alkylační látku (dakarbazin, temozolomid) během 28 dnů.
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a nejsou schopni tyto léky bezpečně vysadit, jsou z této studie vyloučeni; pacienti musí vysadit silné léky inhibující/indukující CYP3A4 do 5 publikovaných poločasů a středně těžké do 3 publikovaných poločasů před zahájením léčby.

Poznámka: Blokátory dihydropyridinkalciových kanálů jsou povoleny pro léčbu základního onemocnění

• Subjekty s kardiomyopatií diagnostikovanou během 6 měsíců před zahájením léčby, včetně, ale bez omezení na následující:

  • Hypertrofické kardiomyopatie
  • arytmogenní kardiomyopatie pravé komory
  • abnormální ejekční frakce (echokardiogram [ECHO])
  • předchozí středně těžké nebo těžké poškození systolické funkce levé komory (LVEF
  • těžké chlopenní onemocnění srdce
  • fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 bpm na EKG v klidu
  • Fridericiin korigovaný QT interval (QTcF) >= 480 ms (dospělí) nebo >= 460 ms (pediatričtí jedinci ve věku od 12 do
• HIV, HCV, HBV pozitivní pacienti užívající antivirotika jsou vyloučeni z důvodu absence předchozích zkušeností se současným užíváním antivirotik a hodnoceného léčivého přípravku, který má být hodnocen v současné studii, a možný výskyt nežádoucích farmakokinetických a/nebo farmakodynamických interakcí.
• Předchozí maligní onemocnění (jiné než cílová malignita zkoumaná v této studii) během posledních 3 let. Poznámka: Subjekty s anamnézou cervikálního karcinomu in situ, povrchového nebo neinvazivního karcinomu močového měchýře nebo bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu in situ dříve léčené s kurativním záměrem NEJSOU vyloučeny.
• Rychle progredující onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může predisponovat k neschopnosti tolerovat léčbu nebo zkušební postupy.
• Subjekty s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) nebo poruchami CNS, o nichž je známo, že zvyšují možnou neurotoxicitu metarestinu v případě narušené hematoencefalické bariéry (např. nedávná cévní mozková příhoda (méně než 3 měsíce od zahájení léčby). infekční příčiny).
• Významné akutní nebo chronické infekce včetně tuberkulózy s přítomností klinických příznaků nebo fyzikálních nálezů.
• Pacienti s anamnézou jakýchkoli záchvatů nebo zvýšeným rizikem záchvatů na screeningových EEG definovaných 1) interiktálními epileptiformními výboji, 2) temporální intermitentní rytmickou delta aktivitou (TIRDA) nebo 3) elektrografickými nebo klinickými záchvaty na EEG.
• Klinicky relevantní onemocnění (například zánětlivé onemocnění střev) a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly zhoršit toleranci subjektu nebo jeho schopnost účastnit se studie.
• Pacienti s předchozím žaludečním bypassem, pacienti, kteří dostávají výživu pomocí sondy nebo parenterálně, nebo pacienti s malabsorpčními stavy (poškození střeva infekcí, zánětem, traumatem nebo operací, celiakií, Crohnovou chorobou, chronickou pankreatitidou nebo cystickou fibrózou vedoucí k malabsorpci) . Pacienti s refrakterní nevolností a zvracením. Poznámka: pacienti s bandáží žaludku jsou povoleni.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože potenciál metarestinu pro teratogenní nebo abortivní účinky není znám. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky metarestinem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovaným lékem.