Метаррестин (ML-246) у субъектов с метастатическими солидными опухолями

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Взрослые (старше или равны 18 лет) субъекты с:

  • гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли (фаза IA).

ИЛИ ЖЕ

--гистологически или цитологически подтвержденный рак поджелудочной железы или молочной железы (фаза IB)

ИЛИ ЖЕ

• Дети (>=12 и <18 лет) с гистологически или цитологически подтвержденными солидными опухолями, отличными от рабдомиосаркомы (RMS), включая эмбриональные, альвеолярные, веретеноклеточные/склерозирующие и плеоморфные подтипы RMS (фаза IB).

• Субъекты должны иметь заболевание, которое:

  • не поддается потенциально радикальной резекции,
  • распространение по крайней мере на одну другую систему органов, кроме первичной опухоли, или рецидив после удаления первичной опухоли
  • имеет сайт, измеримый в соответствии с RECIST 1.1,
  • прогрессирование во время или после хотя бы одной линии стандартной системной химиотерапии (фаза IA и IB1)
  • не имеют доступных вариантов стандартной терапии (фаза IB2)
• Пациенты должны восстановиться после любой острой токсичности, связанной с предшествующей терапией, хирургическим вмешательством или заболеванием, до степени 1 или ниже.

• Состояние производительности

  --Карновски больше или равно 70% (для пациентов старше или равно 16 лет), Лански больше или равно 70% (для пациентов

• Адекватная гематологическая функция определяется:

  • абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1,0 (SqrRoot) 10 (9) / л,
  • трансфузионно-независимое количество тромбоцитов больше или равно 100 (SqrRoot) 10(9)/л,
  • Уровень Hgb больше или равен 9 г/дл (пациенты, получившие менее или равно 2 трансфузий PRBC в течение 48 часов, имеют право на участие)

• Адекватная коагуляция определяется по:

  --INR

• Адекватная функция печени определяется:

  • уровень общего билирубина меньше или равен 1,5 (SqrRoot) ВГН (общий билирубин меньше или равен 2,0 x ВГН в случае предшествующего диагноза синдрома Жильбера)
  • уровень AST меньше или равен 3 (SqrRoot) ULN
  • уровень ALT меньше или равен 3 (SqrRoot) ULN

• Адекватная функция почек определяется:

  • Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (КК) (вместо КК также может использоваться рСКФ)

    • менее чем в 1,5 раза превышает верхний предел нормы учреждения ИЛИ
    • более 45 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина > 1,5 X установленной ВГН
  • Клиренс креатинина (CrCl) или рСКФ следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.
• Влияние исследуемого препарата на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и до 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. с). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Вес > 35 кг.
• Способность субъекта или родителя/опекуна понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
• Субъекты должны иметь поражения, доступные для биопсии (кроме используемых для измерения заболевания), и быть готовыми пройти обязательную исследовательскую биопсию (только когорта IB1).
• Способность глотать пероральные капсулы.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Противораковое лечение в течение установленного периода до начала лечения, включая:

  • малая хирургическая процедура (например, билиарное стентирование) в течение 14 дней. Примечание: если печеночные пробы после билиарного стентирования или почечные функциональные пробы после стентирования мочеточников возвращаются к норме, в течение 5 дней после билиарного или мочеточникового стентирования;
  • обширная хирургическая операция или лечебная лучевая терапия в течение 28 дней;
  • паллиативное лучевое лечение в течение 14 дней;
  • химиотерапия или экспериментальное медикаментозное лечение с известным периодом полувыведения 72 часа или меньше в течение 14 дней;
  • экспериментальное лекарственное лечение с неопубликованным или периодом полувыведения более 72 часов в течение 28 дней;
  • режим химиотерапии, содержащий алкилирующий противоопухолевый агент (циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан или ифосфамид), алкилирующий аналог (химиотерапевтические препараты на основе платины, аналоги платины) и неклассический алкилирующий агент (дакарбазин, темозоломид) в течение 28 дней.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся умеренными и сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, и не способные безопасно прекратить прием этих препаратов, исключаются из этого исследования; пациенты должны прекратить прием сильнодействующих препаратов, ингибирующих/индуцирующих CYP3A4, в течение 5 опубликованных периодов полувыведения и умеренных в течение 3 опубликованных периодов полувыведения до начала лечения.

Примечание: дигидропиридинкальций - блокаторы каналов разрешены для лечения основного заболевания.

• Субъекты с кардиомиопатией, диагностированной в течение 6 месяцев до начала лечения, включая, помимо прочего, следующее:

  • гипертрофическая кардиомиопатия
  • аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка
  • аномальная фракция выброса (эхокардиограмма [ЭХО])
  • предшествующее умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка (ФВ ЛЖ)
  • тяжелые клапанные пороки сердца
  • фибрилляция предсердий с частотой желудочковых сокращений >100 ударов в минуту на ЭКГ в покое
  • Скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF) >= 480 мс (взрослые) или >= 460 мс (дети в возрасте от 12 до
• ВИЧ-инфицированные, ВГС- и ВГВ-положительные пациенты, принимающие противовирусные препараты, исключаются из-за отсутствия предшествующего опыта одновременного применения противовирусных препаратов и исследуемого лекарственного препарата, подлежащего оценке в текущем исследовании, и возможного неблагоприятного фармакокинетического и/или фармакодинамического взаимодействия.
• Злокачественное заболевание в анамнезе (кроме целевого злокачественного новообразования, которое будет исследоваться в этом исследовании) в течение последних 3 лет. Примечание: пациенты с карциномой шейки матки in situ, поверхностным или неинвазивным раком мочевого пузыря, базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой in situ в анамнезе НЕ исключаются.
• Быстро прогрессирующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может предрасполагать к непереносимости лечения или пробных процедур.
• Субъекты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или расстройствами ЦНС, о которых известно, что они повышают возможную нейротоксичность метаррестина в случае нарушения гематоэнцефалического барьера (например, недавний инсульт (менее 3 месяцев от начала лечения). инфекционные причины).
• Тяжелые острые или хронические инфекции, включая туберкулез, с наличием клинических симптомов или физикальных проявлений.
• Пациенты с любыми припадками в анамнезе или повышенным риском припадков на скрининговых ЭЭГ, определяемых 1) межприступными эпилептиформными разрядами, 2) временной прерывистой ритмической дельта-активностью (TIRDA) или 3) электрографическими или клиническими припадками на ЭЭГ.
• Клинически значимые заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника) и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость субъекта или его способность участвовать в исследовании.
• Пациенты с обходным желудочным обходом в анамнезе, пациенты, получающие питание через зонд или парентерально, или пациенты с нарушениями всасывания (повреждение кишечника в результате инфекции, воспаления, травмы или хирургического вмешательства, глютеновая болезнь, болезнь Крона, хронический панкреатит или муковисцидоз, приводящие к нарушению всасывания) . Пациенты с рефрактерной тошнотой и рвотой. Примечание: допускаются пациенты с бандажированием желудка.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку потенциал метаррестина в отношении тератогенных или абортивных эффектов неизвестен. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери метаррестином, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится исследуемым препаратом.