Metarrestin (ML-246) bei Patienten mit metastasierenden soliden Tumoren

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Erwachsene (über oder gleich 18 Jahre) Probanden mit:

  • histologisch oder zytologisch gesicherte solide Tumoren (Phase IA).

ODER

- histologisch oder zytologisch bestätigter Bauchspeicheldrüsen- oder Brustkrebs (Phase IB)

ODER

• Pädiatrische Patienten (>=12 und < 18 Jahre) mit histologisch oder zytologisch bestätigten soliden Tumoren außer Rhabdomyosarkom (RMS), einschließlich embryonaler, alveolärer, spindelzelliger/sklerosierender und pleomorpher Subtypen von RMS (Phase IB).

• Die Probanden müssen eine Krankheit haben, die:

  • ist einer potenziell kurativen Resektion nicht zugänglich,
  • Ausbreitung auf mindestens ein anderes Organsystem als den Primärtumor oder Rezidiv nach Entfernung des Primärtumors
  • hat Standort messbar gemäß RECIST 1.1,
  • Progression auf oder nach mindestens einer Reihe systemischer Standard-Chemotherapie (Phase IA und IB1)
  • keine Standardtherapieoption zur Verfügung haben (Phase IB2)
• Die Patienten müssen sich von einer akuten Toxizität im Zusammenhang mit einer vorangegangenen Therapie oder Operation oder Erkrankung bis zu Grad 1 oder weniger erholt haben.

• Performanz Status

  --Karnofsky größer oder gleich 70 % (für Patienten größer oder gleich 16 Jahre), Lansky größer oder gleich 70 % (für Patienten

• Angemessene hämatologische Funktion definiert durch:

  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,0 (SqrRoot) 10(9)/l,
  • transfusionsunabhängige Thrombozytenzahl größer oder gleich 100 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • Hgb größer oder gleich 9 g/dl (Patienten, die weniger als oder gleich 2 PRBC-Transfusionen innerhalb von 48 Stunden erhalten haben, sind geeignet)

• Angemessene Gerinnung wie definiert durch:

  --INR

• Angemessene Leberfunktion definiert durch:

  • ein Gesamtbilirubinspiegel von weniger als oder gleich 1,5 (SqrRoot) ULN, (Gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 2,0 x ULN im Falle einer vorherigen Diagnose des Gilbert-Syndroms)
  • ein AST-Level kleiner oder gleich 3(SqrRoot) ULN
  • ein ALT-Level kleiner oder gleich 3 (SqrRoot) ULN

• Angemessene Nierenfunktion definiert durch:

  • Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (eGFR kann auch anstelle von CrCl verwendet werden)

    • weniger als das 1,5-fache der institutionellen Obergrenze des normalen OR
    • größer als 45 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution
  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) oder eGFR sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
• Die Auswirkungen der Studienbehandlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen ( s). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Gewicht > 35 kg.
• Fähigkeit des Subjekts oder Elternteils / Erziehungsberechtigten zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.
• Die Probanden müssen Läsionen haben, die für eine Biopsie zugänglich sind (außer wenn sie zur Messung der Krankheit verwendet werden) und bereit sein, sich obligatorischen Studienbiopsien zu unterziehen (nur Kohorte IB1).
• Fähigkeit, orale Kapseln zu schlucken.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Krebsbehandlung innerhalb des festgelegten Zeitraums vor Beginn der Behandlung, einschließlich:

  • kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Gallenstent) innerhalb von 14 Tagen. Hinweis: Wenn sich Leberfunktionstests nach Gallenstent- oder Nierenfunktionstests nach Ureterstent-Implantation normalisieren, innerhalb von 5 Tagen nach Gallengang- oder Ureterstent-Implantation;
  • größerer chirurgischer Eingriff oder kurative Strahlenbehandlung innerhalb von 28 Tagen;
  • palliative Strahlenbehandlung innerhalb von 14 Tagen;
  • Chemotherapie oder experimentelle medikamentöse Behandlung mit einer bekannten Halbwertszeit von 72 Stunden oder weniger innerhalb von 14 Tagen;
  • experimentelle medikamentöse Behandlung mit unveröffentlichter oder Halbwertszeit von mehr als 72 Stunden innerhalb von 28 Tagen;
  • Chemotherapie mit einem alkylierenden antineoplastischen Wirkstoff (Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan oder Ifosfamid), einem alkylierenden ähnlichen (platinbasierte Chemotherapeutika, Platinanaloga) und einem nicht-klassischen alkylierenden Wirkstoff (Dacarbazin, Temozolomid) innerhalb von 28 Tagen.
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind und diese Medikamente nicht sicher absetzen können, sind von dieser Studie ausgeschlossen; Patienten müssen starke CYP3A4-hemmende/-induzierende Medikamente innerhalb von 5 veröffentlichten Halbwertszeiten absetzen und innerhalb von 3 veröffentlichten Halbwertszeiten vor Behandlungsbeginn mäßig behandeln.

Hinweis: Dihydropyridincalcium-Kanalblocker sind zur Behandlung von Grunderkrankungen zugelassen

• Patienten mit Kardiomyopathie, die innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung diagnostiziert wurde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

  • hypertrophe Kardiomyopathie
  • arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
  • abnormale Ejektionsfraktion (Echokardiogramm [ECHO])
  • frühere mittelschwere oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF
  • schwere Herzklappenerkrankung
  • Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 bpm im Ruhe-EKG
  • Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF) >= 480 ms (Erwachsene) oder >= 460 ms (pädiatrische Probanden im Alter von 12 bis
• HIV-, HCV-, HBV-positive Patienten, die antivirale Medikamente einnehmen, sind aufgrund fehlender vorheriger Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von antiviralen Medikamenten und dem in der aktuellen Studie zu bewertenden Prüfpräparat und möglichen unerwünschten pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen ausgeschlossen.
• Frühere bösartige Erkrankung (außer der in dieser Studie zu untersuchenden bösartigen Zielerkrankung) innerhalb der letzten 3 Jahre. Hinweis: Personen mit einer Vorgeschichte von Zervixkarzinom in situ, oberflächlichem oder nicht-invasivem Blasenkrebs oder Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom in situ, die zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden, sind NICHT ausgeschlossen.
• Rasch fortschreitende Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes dazu führen kann, dass Behandlungen oder Studienverfahren nicht toleriert werden können.
• Personen mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder ZNS-Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die mögliche Neurotoxizität von Metarrestin im Falle einer beeinträchtigten Blut-Hirn-Schranke (z. frischer Schlaganfall (weniger als 3 Monate nach Behandlungsbeginn). infektiöse Ursachen).
• Signifikante akute oder chronische Infektionen einschließlich Tuberkulose mit klinischen Symptomen oder körperlichen Befunden.
• Patienten mit Anfällen in der Anamnese oder einem erhöhten Anfallsrisiko im Screening-EEG, definiert durch 1) interiktale epileptiforme Entladungen, 2) zeitlich intermittierende rhythmische Delta-Aktivität (TIRDA) oder 3) elektrografische oder klinische Anfälle im EEG.
• Klinisch relevante Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen) und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Toleranz oder Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.
• Patienten mit vorherigem Magenbypass, Patienten, die über Ernährungssonden oder parenteral ernährt werden, oder Patienten mit malabsorptiven Erkrankungen (Darmschädigung durch Infektion, Entzündung, Trauma oder Operation, Zöliakie, Morbus Crohn, chronische Pankreatitis oder zystische Fibrose infolge Malabsorption) . Patienten mit refraktärer Übelkeit und Erbrechen. Hinweis: Patienten mit Magenband sind erlaubt.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Potenzial von Metarrestin für teratogene oder abortive Wirkungen nicht bekannt ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Metarrestin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit dem Studienmedikament behandelt wird.