Metarrestin (ML-246) hos forsøgspersoner med metastatiske faste tumorer

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Voksne (større end eller lig med 18 år) emner med:

  • histologisk eller cytologisk bekræftede solide tumorer (fase IA).

ELLER

- histologisk eller cytologisk bekræftet bugspytkirtel- eller brystkræft (fase IB)

ELLER

• Pædiatriske (>=12 og < 18 år) forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftede solide tumorer andre end rhabdomyosarkom (RMS), inklusive embryonale, alveolære, spindelcelle/skleroserende og pleomorfe subtyper af RMS (fase IB).

• Forsøgspersoner skal have sygdom, der:

  • er ikke modtagelig for potentielt helbredende resektion,
  • spredt sig til mindst ét ​​andet organsystem end primær tumor eller gentaget efter fjernelse af primær tumor
  • har sitet målbart pr. RECIST 1.1,
  • udviklede sig på eller efter mindst én linje med standard systemisk kemoterapi (fase IA og IB1)
  • har ingen tilgængelige standardterapimuligheder (fase IB2)
• Patienter skal være kommet sig fra enhver akut toksicitet relateret til tidligere behandling eller operation eller sygdom til en grad 1 eller derunder.

• Præstationsstatus

  --Karnofsky større end eller lig med 70 % (for patienter ældre end eller lig med 16 år), Lansky større end eller lig med 70 % (for patienter

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret ved:

  • absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,0 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • transfusionsuafhængigt blodpladetal større end eller lig med 100 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • Hgb større end eller lig med 9 g/dL (patienter, der har modtaget mindre end eller lig med 2 PRBC-transfusioner inden for 48 timer, er berettigede)

• Tilstrækkelig koagulation som defineret af:

  --INR

• Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved:

  • et samlet bilirubinniveau mindre end eller lig med 1,5 (SqrRoot) ULN, (total bilirubin mindre end eller lig med 2,0 x ULN i tilfælde af tidligere diagnose af Gilbert syndrom)
  • et AST-niveau mindre end eller lig med 3(SqrRoot) ULN
  • et ALT-niveau mindre end eller lig med 3 (SqrRoot) ULN

• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved:

  • Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (eGFR kan også bruges i stedet for CrCl)

    • mindre end 1,5x institutionens øvre grænse for normal OR
    • mere end 45 ml/min/1,73 m2 for deltager med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN
  • Kreatininclearance (CrCl) eller eGFR skal beregnes efter institutionel standard.
• Virkningerne af undersøgelsesbehandlingen på det udviklende menneskelige foster er ukendte; Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal således acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer og op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet ( s). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Vægt > 35 kg.
• Subjektets eller forældres/værges evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Forsøgspersonerne skal have læsion(er) tilgængelig for biopsi (bortset fra brugt til måling af sygdom) og være villige til at gennemgå obligatoriske undersøgelsesbiopsier (kun kohorte IB1).
• Evne til at sluge orale kapsler.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Anticancerbehandling inden for den angivne periode før behandlingsstart, herunder:

  • mindre kirurgisk indgreb (såsom galdestenting) inden for 14 dage. Bemærk: hvis leverfunktionstest efter galdestenting eller nyrefunktionstest efter ureteral stenting vender tilbage til det normale, inden for 5 dage efter galde- eller ureteral stenting;
  • større kirurgisk indgreb eller helbredende strålebehandling inden for 28 dage;
  • palliativ strålebehandling inden for 14 dage;
  • kemoterapi eller eksperimentel lægemiddelbehandling med offentliggjort halveringstid kendt for at være 72 timer eller mindre inden for 14 dage;
  • eksperimentel lægemiddelbehandling med upubliceret eller halveringstid på mere end 72 timer inden for 28 dage;
  • kemoterapibehandling indeholdende et alkylerende antineoplastisk middel (cyclophosphamid, chlorambucil, melphalan eller ifosfamid), alkyleringslignende (platinbaserede kemoterapeutiske lægemidler, platinanaloger) og ikke-klassisk alkyleringsmiddel (dacarbazin, temozolomid) inden for 28 dage.
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er moderate og stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 og ikke er i stand til sikkert at stoppe disse lægemidler, er udelukket fra denne undersøgelse; patienter skal stoppe stærk CYP3A4-hæmmende/inducerende medicin inden for 5 offentliggjorte halveringstider og moderat inden for 3 offentliggjorte halveringstider før behandlingsstart.

Bemærk: dihydropyridincalcium - kanalblokkere er tilladt til behandling af underliggende sygdom

• Personer med kardiomyopati diagnosticeret inden for 6 måneder før behandlingsstart, herunder men ikke begrænset til følgende:

  • hypertrofisk kardiomyopati
  • arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati
  • unormal ejektionsfraktion (ekkokardiogram [ECHO])
  • tidligere moderat eller alvorlig svækkelse af venstre ventrikulær systolisk funktion (LVEF
  • alvorlig hjerteklapsygdom
  • atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 bpm på EKG i hvile
  • Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF) >= 480 msek (voksne) eller >= 460 msek (pædiatriske forsøgspersoner i alderen 12 til
• HIV-, HCV-, HBV-positive patienter på antivirale lægemidler er udelukket på grund af fraværet af tidligere erfaring med samtidig brug af antivirale lægemidler og det forsøgslægemiddel, der skal evalueres i det aktuelle studie og er muligt for uønskede farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske interaktioner.
• Tidligere malign sygdom (andre end den maligne målsygdom, der skal undersøges i dette forsøg) inden for de sidste 3 år. Bemærk: forsøgspersoner med en historie med cervikal carcinom in situ, overfladisk eller non-invasiv blærecancer eller basalcelle- eller pladecellecarcinom in situ tidligere behandlet med helbredende hensigter, er IKKE udelukket.
• Hurtigt fremadskridende sygdom, som efter investigators mening kan disponere for manglende evne til at tolerere behandling eller forsøgsprocedurer.
• Personer med metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller CNS-lidelser, der vides at øge mulig neurotoksicitet af metarrestin i tilfælde af kompromitteret blod-hjerne-barriere (f. nyligt slagtilfælde (mindre end 3 måneder efter behandlingsstart). smitsomme årsager).
• Betydelige akutte eller kroniske infektioner inklusive tuberkulose med tilstedeværelse af kliniske symptomer eller fysiske fund.
• Patienter med en historie med anfald eller øget risiko for anfald ved screening af EEG'er defineret ved 1) interiktale epileptiforme udledninger, 2) temporal intermitterende rytmisk deltaaktivitet (TIRDA) eller 3) elektrografiske eller kliniske anfald på EEG.
• Klinisk relevante sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som efter Investigators opfattelse kan forringe forsøgspersonens tolerance eller evne til at deltage i forsøget.
• Patienter med tidligere gastrisk bypass, patienter, der modtager ernæring via sonde eller parenteralt, eller patienter med malabsorptive tilstande (skade på tarmen fra infektion, betændelse, traumer eller kirurgi, cøliaki, Crohns sygdom, kronisk pancreatitis eller cystisk fibrose, der resulterer i malabsorption) . Patienter med refraktær kvalme og opkastning. Bemærk: Patienter med mavebånd er tilladt.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi metarrestin-potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger er ukendt. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med metarrestin, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelseslægemidlet.