Métarrestine (ML-246) chez les sujets atteints de tumeurs solides métastatiques

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Sujets adultes (supérieurs ou égaux à 18 ans) avec :

  • tumeurs solides histologiquement ou cytologiquement confirmées (Phase IA).

OU ALORS

-- cancer du pancréas ou du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement (Phase IB)

OU ALORS

• - Sujets pédiatriques (> = 12 et < 18 ans) atteints de tumeurs solides histologiquement ou cytologiquement confirmées autres que le rhabdomyosarcome (RMS), y compris les sous-types embryonnaires, alvéolaires, à cellules fusiformes/sclérosantes et pléomorphes de RMS (phase IB).

• Les sujets doivent avoir une maladie qui :

  • ne se prête pas à une résection potentiellement curative,
  • s'est propagé à au moins un autre système organique autre que la tumeur primaire ou a récidivé après l'ablation de la tumeur primaire
  • a un site mesurable selon RECIST 1.1,
  • a progressé pendant ou après au moins une ligne de chimiothérapie systémique standard (Phase IA et IB1)
  • n'ont pas d'option thérapeutique standard disponible (Phase IB2)
• Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité aiguë liée à un traitement antérieur, à une intervention chirurgicale ou à une maladie à un grade 1 ou moins.

• Statut de performance

  --Karnofsky supérieur ou égal à 70 % (pour les patients âgés de 16 ans ou plus), Lansky supérieur ou égal à 70 % (pour les patients

• Fonction hématologique adéquate définie par :

  • nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,0 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • numération plaquettaire indépendante de la transfusion supérieure ou égale à 100 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • Hb supérieure ou égale à 9 g/dL (les patients ayant reçu moins ou égal à 2 transfusions de PRBC dans les 48 heures sont éligibles)

• Coagulation adéquate telle que définie par :

  --INR

• Fonction hépatique adéquate définie par :

  • un taux de bilirubine totale inférieur ou égal à 1,5 (SqrRoot) LSN, (bilirubine totale inférieure ou égale à 2,0 x LSN en cas de diagnostic antérieur de syndrome de Gilbert)
  • un niveau d'AST inférieur ou égal à 3(SqrRoot) LSN
  • un niveau ALT inférieur ou égal à 3 (SqrRoot) LSN

• Fonction rénale adéquate définie par :

  • Créatinine OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (CrCl) (eGFR peut également être utilisé à la place de CrCl)

    • moins de 1,5 x la limite supérieure de la normale OU de l'établissement
    • supérieure à 45 ml/min/1,73 m2 pour participant avec taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnel
  • La clairance de la créatinine (CrCl) ou le DFGe doit être calculé selon la norme institutionnelle.
• Les effets du traitement à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ( s). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Poids > 35 kg.
• Capacité du sujet ou du parent/tuteur à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les sujets doivent avoir une ou des lésions accessibles pour la biopsie (autres que celles utilisées pour mesurer la maladie) et être disposés à subir des biopsies d'étude obligatoires (cohorte IB1 uniquement).
• Capacité à avaler des capsules orales.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Traitement anticancéreux dans la période désignée avant le début du traitement, y compris :

  • intervention chirurgicale mineure (telle que la pose d'un stent biliaire) dans les 14 jours. Remarque : si les tests de la fonction hépatique après pose d'un stent biliaire ou les tests de la fonction rénale après pose d'un stent urétéral reviennent à la normale, dans les 5 jours suivant la pose d'un stent biliaire ou urétéral ;
  • intervention chirurgicale majeure ou radiothérapie curative dans les 28 jours ;
  • radiothérapie palliative dans les 14 jours ;
  • chimiothérapie ou traitement médicamenteux expérimental avec une demi-vie publiée connue pour être de 72 heures ou moins dans les 14 jours ;
  • traitement médicamenteux expérimental avec inédit ou demi-vie supérieure à 72 heures dans les 28 jours ;
  • chimiothérapie contenant un agent antinéoplasique alkylant (cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan ou ifosfamide), de type alkylant (médicaments chimiothérapeutiques à base de platine, analogues du platine) et un agent alkylant non classique (dacarbazine, témozolomide) dans les 28 jours.
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants du CYP3A4 et qui ne sont pas en mesure d'arrêter ces médicaments en toute sécurité sont exclus de cette étude ; les patients doivent arrêter les médicaments puissants inhibant/induisant le CYP3A4 dans les 5 demi-vies publiées et modérés dans les 3 demi-vies publiées avant le début du traitement.

Remarque : dihydropyridinecalcium - les bloqueurs de canaux sont autorisés pour la prise en charge de la maladie des sous-fifres

• Sujets atteints de cardiomyopathie diagnostiquée dans les 6 mois précédant le début du traitement, y compris, mais sans s'y limiter :

  • cardiomyopathie hypertrophique
  • cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène
  • fraction d'éjection anormale (échocardiogramme [ECHO])
  • atteinte antérieure modérée ou grave de la fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG
  • cardiopathie valvulaire sévère
  • fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire> 100 bpm sur ECG au repos
  • Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) >= 480 msec (adultes) ou >= 460 msec (sujets pédiatriques, âgés de 12 à
• Les patients séropositifs pour le VIH, le VHC et le VHB prenant des médicaments antiviraux sont exclus en raison de l'absence d'expérience antérieure avec l'utilisation simultanée de médicaments antiviraux et du produit médicamenteux expérimental à évaluer dans l'étude en cours et d'éventuelles interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques indésirables.
• Maladie maligne antérieure (autre que la malignité cible à étudier dans cet essai) au cours des 3 dernières années. Remarque : les sujets ayant des antécédents de carcinome du col de l'utérus in situ, de cancer superficiel ou non invasif de la vessie ou de carcinome basocellulaire ou épidermoïde in situ précédemment traités à visée curative ne sont PAS exclus.
• Maladie à évolution rapide qui, de l'avis de l'investigateur, peut prédisposer à l'incapacité de tolérer le traitement ou les procédures d'essai.
• Sujets présentant des métastases du système nerveux central (SNC) ou des troubles du SNC connus pour augmenter la neurotoxicité possible de la métarestine en cas de barrière hémato-encéphalique compromise (par ex. accident vasculaire cérébral récent (moins de 3 mois après le début du traitement). causes infectieuses).
• Infections aiguës ou chroniques importantes, y compris la tuberculose, avec présence de symptômes cliniques ou de signes physiques.
• Patients ayant des antécédents de convulsions ou un risque accru de convulsions sur les EEG de dépistage définis par 1) des décharges épileptiformes interictales, 2) une activité delta rythmique intermittente temporelle (TIRDA) ou 3) des convulsions électrographiques ou cliniques sur l'EEG.
• Maladies cliniquement pertinentes (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin) et / ou conditions médicales non contrôlées, qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient altérer la tolérance du sujet ou sa capacité à participer à l'essai.
• Patients ayant déjà subi un pontage gastrique, patients recevant une nutrition par sonde d'alimentation ou par voie parentérale, ou patients souffrant de malabsorption (dommages à l'intestin dus à une infection, une inflammation, un traumatisme ou une intervention chirurgicale, maladie cœliaque, maladie de Crohn, pancréatite chronique ou fibrose kystique résultant d'une malabsorption) . Patients souffrant de nausées et de vomissements réfractaires. Remarque : les patients avec un anneau gastrique sont autorisés.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs de la métarestine est inconnu. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par la métarestine, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec le médicament à l'étude.