Metarrestin (ML-246) u pacjentów z przerzutowymi guzami litymi

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Osoby dorosłe (w wieku co najmniej 18 lat) z:

  • guzy lite potwierdzone histologicznie lub cytologicznie (faza IA).

LUB

--rak trzustki lub piersi potwierdzony histologicznie lub cytologicznie (faza IB)

LUB

• Dzieci i młodzież (>=12 i < 18 lat) z potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie guzami litymi innymi niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (RMS), w tym zarodkowe, pęcherzykowe, wrzecionowatokomórkowe/stwardniające i pleomorficzne podtypy RMS (faza IB).

• Pacjenci muszą mieć chorobę, która:

  • nie kwalifikuje się do potencjalnie leczniczej resekcji,
  • rozprzestrzenił się na co najmniej jeden inny układ narządów inny niż guz pierwotny lub nawrócił po usunięciu guza pierwotnego
  • ma miejsce mierzalne zgodnie z RECIST 1.1,
  • wystąpiła progresja w trakcie lub po co najmniej jednej linii standardowej chemioterapii ogólnoustrojowej (faza IA i IB1)
  • nie mają dostępnej standardowej opcji terapii (faza IB2)
• Pacjenci muszą wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności związanej z wcześniejszą terapią, zabiegiem chirurgicznym lub chorobą do stopnia 1 lub niższego.

• Stan wydajności

  --Karnofsky większy lub równy 70% (dla pacjentów w wieku co najmniej 16 lat), Lansky większy lub równy 70% (dla pacjentów

• Odpowiednia funkcja hematologiczna określona przez:

  • bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1,0 (SqrRoot) 10(9)/l,
  • liczba płytek krwi niezależna od transfuzji większa lub równa 100 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • Hgb większe lub równe 9 g/ dl (pacjenci, którzy otrzymali mniej niż lub równo 2 transfuzje krwinki czerwonej w ciągu 48 godzin kwalifikują się)

• Odpowiednia koagulacja określona przez:

  --INR

• Odpowiednia czynność wątroby określona przez:

  • stężenie bilirubiny całkowitej mniejsze lub równe 1,5 (SqrRoot) GGN (bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2,0 x GGN w przypadku wcześniejszego rozpoznania zespołu Gilberta)
  • poziom AST mniejszy lub równy 3 (SqrRoot) ULN
  • poziom ALT mniejszy lub równy 3 (SqrRoot) ULN

• Odpowiednia czynność nerek określona przez:

  • Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (eGFR można również zastosować zamiast CrCl)

    • mniej niż 1,5-krotna górna granica instytucji normalnego OR
    • większa niż 45 ml/min/1,73 m2 dla uczestnika z poziomem kreatyniny > 1,5 X instytucjonalnej ULN
  • Klirens kreatyniny (CrCl) lub eGFR należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.
• Wpływ badanego leku na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; w związku z tym kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcji hormonalnej lub barierowej; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku( s). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Waga > 35 kg.
• Zdolność podmiotu lub rodzica/opiekuna do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Pacjenci muszą mieć zmiany chorobowe dostępne do biopsji (inne niż wykorzystywane do pomiaru choroby) i być chętni do poddania się obowiązkowym biopsjom badawczym (tylko kohorta IB1).
• Zdolność do połykania kapsułek doustnych.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Leczenie przeciwnowotworowe w wyznaczonym okresie przed rozpoczęciem leczenia, w tym:

  • drobny zabieg chirurgiczny (taki jak stentowanie dróg żółciowych) w ciągu 14 dni. Uwaga: jeśli wyniki badań czynności wątroby po stentowaniu dróg żółciowych lub nerek po stentowaniu moczowodu powrócą do normy w ciągu 5 dni po stentowaniu dróg żółciowych lub moczowodu;
  • poważny zabieg chirurgiczny lub radykalna radioterapia w ciągu 28 dni;
  • radioterapia paliatywna w ciągu 14 dni;
  • chemioterapia lub eksperymentalne leczenie farmakologiczne z opublikowanym okresem półtrwania wynoszącym 72 godziny lub mniej w ciągu 14 dni;
  • eksperymentalne leczenie farmakologiczne, którego okres półtrwania nie został opublikowany lub jest dłuższy niż 72 godziny w ciągu 28 dni;
  • schemat chemioterapii zawierający alkilujący środek przeciwnowotworowy (cyklofosfamid, chlorambucyl, melfalan lub ifosfamid), alkilopodobny (leki chemioterapeutyczne na bazie platyny, analogi platyny) i nieklasyczny środek alkilujący (dakarbazyna, temozolomid) w ciągu 28 dni.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 i nie są w stanie bezpiecznie odstawić tych leków, są wykluczeni z tego badania; przed rozpoczęciem leczenia pacjenci muszą odstawić leki silnie hamujące/indukujące CYP3A4 w ciągu 5 opublikowanych okresów półtrwania i zmniejszyć dawkę w ciągu 3 opublikowanych okresów półtrwania.

Uwaga: dihydropirydynowapń - blokery kanałów są dozwolone w leczeniu choroby podstawowej

• Osoby z kardiomiopatią rozpoznaną w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, w tym między innymi:

  • Kardiomiopatia przerostowa
  • arytmogenna kardiomiopatia prawej komory
  • nieprawidłowa frakcja wyrzutowa (echokardiogram [ECHO])
  • wcześniejsze umiarkowane lub ciężkie upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory (LVEF
  • ciężka wada zastawkowa serca
  • migotanie przedsionków z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG
  • Skorygowany odstęp QT wg Fridericia (QTcF) >= 480 ms (dorośli) lub >= 460 ms (dzieci w wieku od 12 do
• Pacjenci z HIV, HCV, HBV-dodatnimi przyjmujący leki przeciwwirusowe są wykluczeni ze względu na brak wcześniejszego doświadczenia z równoczesnym stosowaniem leków przeciwwirusowych i badanego produktu leczniczego, który ma być oceniany w bieżącym badaniu i możliwych niepożądanych interakcji farmakokinetycznych i/lub farmakodynamicznych.
• Wcześniejsza choroba nowotworowa (inna niż docelowy nowotwór złośliwy, który ma być badany w tym badaniu) w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: osoby z rakiem szyjki macicy in situ w wywiadzie, powierzchownym lub nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego lub rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym in situ NIE są wykluczone z badania.
• Szybko postępująca choroba, która w opinii Badacza może predysponować do nietolerancji leczenia lub procedur próbnych.
• Osoby z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zaburzeniami OUN, o których wiadomo, że zwiększają możliwą neurotoksyczność metarrestyny ​​w przypadku naruszenia bariery krew-mózg (np. niedawno przebyty udar mózgu (mniej niż 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia). przyczyny zakaźne).
• Znaczące ostre lub przewlekłe zakażenia, w tym gruźlica, z obecnością objawów klinicznych lub zmian fizycznych.
• Pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie lub zwiększonym ryzykiem napadów w przesiewowym badaniu EEG zdefiniowanym jako 1) międzynapadowe wyładowania padaczkowopodobne, 2) czasowa przerywana rytmiczna aktywność delta (TIRDA) lub 3) elektrograficzne lub kliniczne napady padaczkowe w zapisie EEG.
• Klinicznie istotne choroby (np. nieswoiste zapalenie jelit) i/lub niekontrolowane schorzenia, które w opinii Badacza mogą upośledzać tolerancję lub zdolność uczestnika do udziału w badaniu.
• Pacjenci po wcześniejszym bypassie żołądka, pacjenci otrzymujący żywienie przez zgłębnik lub pozajelitowo lub pacjenci z zaburzeniami wchłaniania (uszkodzenie jelita w wyniku infekcji, zapalenia, urazu lub zabiegu chirurgicznego, celiakia, choroba Leśniowskiego-Crohna, przewlekłe zapalenie trzustki lub mukowiscydoza wynikające z złego wchłaniania) . Pacjenci z opornymi na leczenie nudnościami i wymiotami. Uwaga: dopuszcza się pacjentów z opaską żołądkową.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ nie jest znany potencjał metarrestyny ​​w zakresie działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki metarrestyną, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanym lekiem.