転移性固形腫瘍の被験者におけるメタレスチン（ML-246）

• 包含基準:

• -成人（18歳以上）の被験者：

  • 組織学的または細胞学的に確認された固形腫瘍 (フェーズ IA)。

また

--組織学的または細胞学的に確認された膵臓癌または乳癌 (フェーズ IB)

また

• -小児科（> = 12および< 18歳）の被験者 横紋筋肉腫（RMS）以外の固形腫瘍が組織学的または細胞学的に確認されている RMSの胎児性、肺胞性、紡錘細胞/硬化性および多形性サブタイプを含む（フェーズIB）。

• 被験者は次のような病気にかかっている必要があります：

  • 治癒の可能性がある切除に適さない、
  • 原発腫瘍以外の少なくとも1つの他の臓器系に拡がっているか、原発腫瘍の除去後に再発した
  • RECIST 1.1に従って測定可能な部位を有し、
  • -標準的な全身化学療法の少なくとも1つの行（フェーズIAおよびIB1）の後に進行した
  • 標準治療の選択肢がない (フェーズ IB2)
• -患者は、以前の治療または手術または疾患に関連する急性毒性からグレード1以下に回復している必要があります。

• 演奏状況

  -- Karnofsky が 70% 以上 (16 歳以上の患者の場合)、Lansky が 70% 以上 (患者の場合)

• 以下によって定義される適切な血液学的機能：

  • -絶対好中球数（ANC）が1.0以上（SqrRoot）10（9）/ L、
  • -輸血に依存しない血小板数が100（SqrRoot）10（9）/ L以上、
  • -Hgbが9 g / dL以上（48時間以内に2回以下のPRBC輸血を受けた患者が適格です）

• 以下によって定義される適切な凝固：

  --INR

• 以下によって定義される適切な肝機能：

  • -総ビリルビンレベルが1.5（SqrRoot）ULN以下（ギルバート症候群の以前の診断の場合、総ビリルビンが2.0 x ULN以下）
  • 3(SqrRoot) ULN以下のASTレベル
  • ALT レベルが 3 以下 (SqrRoot) ULN

• 以下によって定義される適切な腎機能：

  • クレアチニン OR クレアチニンクリアランス (CrCl) の測定値または計算値 (CrCl の代わりに eGFR を使用することもできます)

    • 通常ORの機関上限の1.5倍未満
    • 45 mL/min/1.73 を超える クレアチニンレベル > 1.5 X 機関 ULN を持つ参加者の m2
  • クレアチニン クリアランス (CrCl) または eGFR は、機関の基準に従って計算する必要があります。
• 発育中のヒト胎児に対する試験治療の影響は不明です。したがって、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および研究薬の最終投与後最大120日間、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法;禁欲）を使用することに同意する必要があります（ s)。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• 体重 > 35kg。
• -被験者または親/保護者の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。
• 被験者は、生検のためにアクセス可能な病変（疾患の測定に使用されるものを除く）を持っていなければならず、必須の研究生検を受けることをいとわない（コホートIB1のみ）。
• 経口カプセルを飲み込む能力。

除外基準:

• 以下を含む治療開始前の指定期間内の抗がん治療：

  • 14日以内の軽度の外科的処置（胆道ステント留置術など）。 注: 胆管ステント留置後の肝機能検査または尿管ステント留置後の腎機能検査が正常に戻った場合は、胆管または尿管ステント留置後 5 日以内。
  • 28日以内の主要な外科的処置または根治的放射線治療;
  • 14日以内の緩和放射線治療;
  • 14日以内に72時間以下であることが知られている公表された半減期を持つ化学療法または実験的薬物治療;
  • 28日以内に未発表または半減期が72時間を超える実験的薬物治療;
  • アルキル化抗悪性腫瘍薬（シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、またはイホスファミド）、アルキル化様薬（プラチナベースの化学療法薬、プラチナ類似体）、および非古典的アルキル化薬（ダカルバジン、テモゾロミド）を含む化学療法レジメンを 28 日以内に使用する。
• CYP3A4の中程度および強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を受けており、これらの薬物を安全に停止できない患者は、この研究から除外されます。患者は、強力な CYP3A4 阻害/誘導薬を 5 回の公表された半減期以内に中止し、治療開始前の 3 回の公表された半減期以内に緩和しなければなりません。

注：ジヒドロピリジンカルシウム - チャネルブロッカーは、基礎疾患の管理に許可されています

• -治療開始前の6か月以内に診断された心筋症の被験者には、以下が含まれますが、これらに限定されません：

  • 肥大型心筋症
  • 不整脈性右心室心筋症
  • 異常な駆出率 (心エコー [ECHO])
  • -左心室収縮機能（LVEF）の以前の中等度または重度の障害
  • 重度の心臓弁膜症
  • 安静時の心電図で心室拍数が 100 bpm を超える心房細動
  • -フリデリシアの修正QT間隔（QTcF）>= 480ミリ秒（成人）または>= 460ミリ秒（小児被験者、12歳から
• 抗ウイルス薬を服用しているHIV、HCV、HBV陽性患者は、抗ウイルス薬と現在の研究で評価される治験薬製品の併用経験がなく、有害な薬物動態学的および/または薬力学的相互作用の可能性があるため、除外されます。
• -過去3年以内の以前の悪性疾患（この試験で調査される標的悪性腫瘍以外）。 注：子宮頸部上皮内癌、表在性または非浸潤性膀胱癌、または基底細胞または上皮内扁平上皮癌の病歴があり、以前に治癒目的で治療された被験者は除外されません。
• -治験責任医師の意見では、治療または試験手順に耐えられない素因となる可能性のある急速に進行する疾患。
• -血液脳関門が損なわれた場合にメタレスチンの神経毒性の可能性を高めることが知られている中枢神経系（CNS）転移またはCNS障害のある被験者（例： 最近の脳卒中 (治療開始から 3 か月未満)。 感染の原因）。
• 臨床症状または身体所見の存在を伴う結核を含む重大な急性または慢性感染症。
• 1) 発作間欠性てんかん様放電、2) 時間的間欠性リズミカルデルタ活動 (TIRDA)、または 3) EEG での心電図または臨床的発作によって定義される脳波スクリーニングで発作の既往または発作のリスクが高い患者。
• -臨床的に関連する疾患（例えば、炎症性腸疾患）および/または治験責任医師の意見では、治験に参加する被験者の耐性または能力を損なう可能性のある制御されていない病状。
• 以前に胃バイパス術を受けた患者、栄養チューブまたは非経口で栄養を摂取している患者、または吸収不良状態の患者 (感染、炎症、外傷、または手術による腸の損傷、セリアック病、クローン病、慢性膵炎、または嚢胞性線維症による吸収不良) . 難治性の吐き気と嘔吐のある患者。 注：胃バンディングのある患者は許可されます。
• 妊娠中の女性は、メタレスチンの催奇形性または流産作用の可能性が不明であるため、この研究から除外されています。 メタレスチンによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が治験薬で治療されている場合は授乳を中止する必要があります。