Metarrestin (ML-246) bij proefpersonen met gemetastaseerde vaste tumoren

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Volwassen proefpersonen (ouder dan of gelijk aan 18 jaar) met:

  • histologisch of cytologisch bevestigde solide tumoren (Fase IA).

OF

--histologisch of cytologisch bevestigde pancreas- of borstkanker (fase IB)

OF

• Pediatrische proefpersonen (>=12 en <18 jaar) met histologisch of cytologisch bevestigde solide tumoren anders dan rabdomyosarcoom (RMS), waaronder embryonale, alveolaire, spindelcel/scleroserende en pleomorpfische subtypes van RMS (Fase IB).

• Proefpersonen moeten een ziekte hebben die:

  • is niet vatbaar voor potentieel curatieve resectie,
  • uitgezaaid naar ten minste één ander orgaansysteem dan de primaire tumor of terugkeerde na verwijdering van de primaire tumor
  • heeft site meetbaar per RECIST 1.1,
  • gevorderd op of na ten minste één regel standaard systemische chemotherapie (Fase IA en IB1)
  • geen standaard therapieoptie beschikbaar hebben (Fase IB2)
• Patiënten moeten hersteld zijn van acute toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie of operatie of ziekte tot graad 1 of lager.

• Prestatiestatus

  --Karnofsky groter dan of gelijk aan 70% (voor patiënten ouder dan of gelijk aan 16 jaar), Lansky groter dan of gelijk aan 70% (voor patiënten

• Adequate hematologische functie gedefinieerd door:

  • absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1,0 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • transfusie-onafhankelijk aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • Hgb hoger dan of gelijk aan 9 g/dL (patiënten die binnen 48 uur minder dan of gelijk aan 2 PRBC-transfusies hebben gekregen, komen in aanmerking)

• Adequate coagulatie zoals gedefinieerd door:

  --INR

• Adequate leverfunctie gedefinieerd door:

  • een totaal bilirubinegehalte lager dan of gelijk aan 1,5 (SqrRoot) ULN, (totaal bilirubine lager dan of gelijk aan 2,0 x ULN in geval van eerdere diagnose van het syndroom van Gilbert)
  • een AST-niveau lager dan of gelijk aan 3(SqrRoot) ULN
  • een ALT-niveau kleiner dan of gelijk aan 3 (SqrRoot) ULN

• Adequate nierfunctie gedefinieerd door:

  • Creatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) (eGFR kan ook worden gebruikt in plaats van CrCl)

    • minder dan 1,5x instellingsbovengrens van normaal OF
    • meer dan 45 ml/min/1,73 m2 voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN
  • De creatinineklaring (CrCl) of eGFR moet worden berekend volgens de institutionele standaard.
• De effecten van de onderzoeksbehandeling op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; daarom moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ( s). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Gewicht > 35 kg.
• Het vermogen van de proefpersoon of ouder/voogd om het te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Proefpersonen moeten laesie(s) hebben die toegankelijk zijn voor biopsie (anders dan gebruikt voor het meten van ziekte) en bereid zijn om verplichte onderzoeksbiopten te ondergaan (alleen Cohort IB1).
• Mogelijkheid om orale capsules door te slikken.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Behandeling tegen kanker binnen de aangewezen periode vóór aanvang van de behandeling, waaronder:

  • kleine chirurgische ingreep (zoals galstenting) binnen 14 dagen. Let op: als leverfunctietesten na galstent of nierfunctietesten na ureterale stent weer normaal worden, binnen 5 dagen na gal- of ureterale stent;
  • grote chirurgische ingreep of curatieve bestraling binnen 28 dagen;
  • palliatieve bestraling binnen 14 dagen;
  • chemotherapie of experimentele medicamenteuze behandeling met een bekende halfwaardetijd van 72 uur of minder binnen 14 dagen;
  • experimentele medicamenteuze behandeling met ongepubliceerde of halfwaardetijd van meer dan 72 uur binnen 28 dagen;
  • chemotherapieregime met een alkylerend antineoplastisch middel (cyclofosfamide, chloorambucil, melfalan of ifosfamide), alkylerend-achtig (op platina gebaseerde chemotherapeutica, platina-analogen) en niet-klassieke alkylerende middelen (dacarbazine, temozolomide) binnen 28 dagen.
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die matige en sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn en niet in staat zijn om deze medicijnen veilig te stoppen, worden uitgesloten van deze studie; patiënten moeten stoppen met sterke CYP3A4-remmende/inducerende medicatie binnen 5 gepubliceerde halfwaardetijden en matigen binnen 3 gepubliceerde halfwaardetijden voorafgaand aan de start van de behandeling.

Opmerking: dihydropyridinecalciumkanaalblokkers zijn toegestaan ​​voor de behandeling van onderliggende ziekten

• Proefpersonen met cardiomyopathie gediagnosticeerd binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • hypertrofische cardiomyopathie
  • aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie
  • abnormale ejectiefractie (echocardiogram [ECHO])
  • eerdere matige of ernstige stoornis van de systolische linkerventrikelfunctie (LVEF
  • ernstige hartklepaandoening
  • atriumfibrilleren met een ventriculaire frequentie >100 spm op ECG in rust
  • Fridericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcF) >= 480 msec (volwassenen) of >= 460 msec (pediatrische patiënten van 12 tot
• HIV-, HCV-, HBV-positieve patiënten die antivirale middelen gebruiken, zijn uitgesloten vanwege het ontbreken van eerdere ervaring met gelijktijdig gebruik van antivirale medicatie en het onderzoeksgeneesmiddel dat in de huidige studie moet worden beoordeeld en mogelijk ongunstige farmacokinetische en/of farmacodynamische interacties.
• Eerdere maligne ziekte (anders dan de beoogde maligniteit die in deze studie moet worden onderzocht) in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: proefpersonen met een voorgeschiedenis van cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige of niet-invasieve blaaskanker, of basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom in situ die eerder curatief zijn behandeld, worden NIET uitgesloten.
• Snel voortschrijdende ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, vatbaar kan maken voor het onvermogen om behandeling of proefprocedures te verdragen.
• Proefpersonen met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of CZS-stoornissen waarvan bekend is dat ze de mogelijke neurotoxiciteit van metarrestine verhogen in geval van een gecompromitteerde bloed-hersenbarrière (bijv. recente beroerte (minder dan 3 maanden na aanvang van de behandeling). infectieuze oorzaken).
• Significante acute of chronische infecties, waaronder tuberculose met klinische symptomen of lichamelijke bevindingen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of een verhoogd risico op convulsies op screening-EEG's gedefinieerd door 1) interictale epileptiforme ontladingen, 2) temporale intermitterende ritmische delta-activiteit (TIRDA), of 3) elektrografische of klinische convulsies op EEG.
• Klinisch relevante ziekten (bijvoorbeeld inflammatoire darmaandoeningen) en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van de proefpersoon of het vermogen om aan het onderzoek deel te nemen, kunnen aantasten.
• Patiënten met een eerdere gastric bypass, patiënten die voeding krijgen via voedingssondes of parenteraal, of patiënten met malabsorptieve aandoeningen (schade aan de darm door infectie, ontsteking, trauma of operatie, coeliakie, de ziekte van Crohn, chronische pancreatitis of mucoviscidose als gevolg van malabsorptie) . Patiënten met refractaire misselijkheid en braken. Let op: patiënten met een maagband zijn toegestaan.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat het metarrestinepotentieel voor teratogene of abortieve effecten niet bekend is. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met metarrestine, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met het onderzoeksgeneesmiddel.