Metarrestin (ML-246) hos personer med metastatiske solide svulster

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Voksne (større enn eller lik 18 år) fag med:

  • histologisk eller cytologisk bekreftet solide svulster (fase IA).

ELLER

- histologisk eller cytologisk bekreftet bukspyttkjertel- eller brystkreft (fase IB)

ELLER

• Pediatriske (>=12 og < 18 år) personer med histologisk eller cytologisk bekreftede solide svulster andre enn rabdomyosarkom (RMS) inkludert embryonale, alveolære, spindelcelle/skleroserende og pleomorfe subtyper av RMS (fase IB).

• Forsøkspersoner må ha sykdom som:

  • er ikke egnet for potensielt kurativ reseksjon,
  • spredning til minst ett annet organsystem enn primærtumor eller gjentatt etter fjerning av primærtumor
  • har nettstedet målbart per RECIST 1.1,
  • utviklet seg på eller etter minst én linje med standard systemisk kjemoterapi (fase IA og IB1)
  • har ingen standard terapialternativ tilgjengelig (fase IB2)
• Pasienter må ha kommet seg fra enhver akutt toksisitet relatert til tidligere terapi eller kirurgi eller sykdom til en grad 1 eller lavere.

• Ytelsesstatus

  --Karnofsky større enn eller lik 70 % (for pasienter eldre enn eller lik 16 år), Lansky større enn eller lik 70 % (for pasienter

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon definert av:

  • absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1,0 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • transfusjonsuavhengig blodplateantall større enn eller lik 100 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • Hgb større enn eller lik 9 g/dL (pasienter som har mottatt mindre enn eller lik 2 PRBC-transfusjoner innen 48 timer er kvalifisert)

• Tilstrekkelig koagulasjon som definert av:

  --INR

• Tilstrekkelig leverfunksjon definert av:

  • et totalt bilirubinnivå mindre enn eller lik 1,5 (SqrRoot) ULN, (totalt bilirubin mindre enn eller lik 2,0 x ULN i tilfelle tidligere diagnose av Gilbert syndrom)
  • et AST-nivå mindre enn eller lik 3(SqrRoot) ULN
  • et ALT-nivå mindre enn eller lik 3 (SqrRoot) ULN

• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av:

  • Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (eGFR kan også brukes i stedet for CrCl)

    • mindre enn 1,5x institusjonens øvre grense for normal OR
    • større enn 45 ml/min/1,73 m2 for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN
  • Kreatininclearance (CrCl) eller eGFR bør beregnes per institusjonsstandard.
• Effekten av studiebehandlingen på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; Derfor må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og opptil 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet ( s). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Vekt > 35 kg.
• Subjektets eller foreldres/foresattes evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Forsøkspersonene må ha lesjon(er) tilgjengelig for biopsi (annet enn brukt til måling av sykdom) og være villige til å gjennomgå obligatoriske studiebiopsier (kun kohort IB1).
• Evne til å svelge orale kapsler.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Antikreftbehandling innen angitt periode før behandlingsstart inkludert:

  • mindre kirurgisk inngrep (som gallestenting) innen 14 dager. Merk: hvis leverfunksjonstester etter gallestenting eller nyrefunksjonstester etter ureteral stenting går tilbake til det normale, innen 5 dager etter galle- eller ureteralstenting;
  • større kirurgisk inngrep eller kurativ strålebehandling innen 28 dager;
  • palliativ strålebehandling innen 14 dager;
  • kjemoterapi eller eksperimentell medikamentell behandling med publisert halveringstid kjent for å være 72 timer eller mindre innen 14 dager;
  • eksperimentell medikamentell behandling med upublisert eller halveringstid på mer enn 72 timer innen 28 dager;
  • kjemoterapiregime som inneholder et alkylerende antineoplastisk middel (cyklofosfamid, klorambucil, melfalan eller ifosfamid), alkyleringslignende (platinabaserte kjemoterapeutika, platinaanaloger) og ikke-klassisk alkyleringsmiddel (dakarbazin, temozolomid) innen 28 dager.
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er moderate og sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 og som ikke er i stand til å stoppe disse medisinene på en sikker måte, er ekskludert fra denne studien; Pasienter må slutte med sterke CYP3A4-hemmende/induserende medisiner innen 5 publiserte halveringstider og moderat innen 3 publiserte halveringstider før behandlingsstart.

Merk: dihydropyridinkalsium - kanalblokkere er tillatt for behandling av underliggende sykdom

• Pasienter med kardiomyopati diagnostisert innen 6 måneder før behandlingsstart inkludert men ikke begrenset til følgende:

  • hypertrofisk kardiomyopati
  • arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati
  • unormal ejeksjonsfraksjon (ekkokardiogram [EKKO])
  • tidligere moderat eller alvorlig svekkelse av venstre ventrikkels systoliske funksjon (LVEF
  • alvorlig hjerteklaffsykdom
  • atrieflimmer med ventrikkelfrekvens >100 bpm på EKG i hvile
  • Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF) >= 480 msek (voksne) eller >= 460 msek (pediatriske forsøkspersoner, i alderen 12 til
• HIV-, HCV-, HBV-positive pasienter på antivirale legemidler er ekskludert på grunn av fravær av tidligere erfaring med samtidig bruk av antivirale medisiner og undersøkelsesmiddelet som skal evalueres i den nåværende studien og mulig for uønskede farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske interaksjoner.
• Tidligere ondartet sykdom (annet enn målmaligniteten som skal undersøkes i denne studien) i løpet av de siste 3 årene. Merk: personer med en historie med livmorhalskreft in situ, overfladisk eller ikke-invasiv blærekreft, eller basalcelle- eller plateepitelkarsinom in situ tidligere behandlet med kurativ hensikt, er IKKE ekskludert.
• Raskt progredierende sykdom som, etter etterforskerens mening, kan disponere for manglende evne til å tolerere behandling eller prøveprosedyrer.
• Personer med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller forstyrrelser i sentralnervesystemet som er kjent for å øke mulig nevrotoksisitet av metarrestin i tilfelle kompromittert blod-hjerne-barriere (f. nylig slag (mindre enn 3 måneder etter behandlingsstart). smittsomme årsaker).
• Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner inkludert tuberkulose med tilstedeværelse av kliniske symptomer eller fysiske funn.
• Pasienter med en historie med anfall eller økt risiko for anfall ved screening av EEG-er definert av 1) interiktale epileptiforme utladninger, 2) temporal intermitterende rytmisk deltaaktivitet (TIRDA), eller 3) elektrografiske eller kliniske anfall på EEG.
• Klinisk relevante sykdommer (for eksempel inflammatorisk tarmsykdom) og/eller ukontrollerte medisinske tilstander, som etter etterforskerens oppfatning kan svekke forsøkspersonens toleranse eller evne til å delta i forsøket.
• Pasienter med tidligere gastrisk bypass, pasienter som får ernæring via ernæringsrør eller parenteralt, eller pasienter med malabsorptive tilstander (skade på tarmen fra infeksjon, betennelse, traumer eller kirurgi, cøliaki, Crohns sykdom, kronisk pankreatitt eller cystisk fibrose som resulterer i malabsorpsjon) . Pasienter med refraktær kvalme og oppkast. Merk: Pasienter med magebånd er tillatt.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi metarrestinpotensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med metarrestin, bør amming avbrytes hvis moren behandles med studiemedikament.