Metarrestin (ML-246) 在转移性实体瘤患者中的作用

• 纳入标准：

• 成人（大于或等于 18 岁）受试者：

  • 经组织学或细胞学证实的实体瘤（IA 期）。

要么

--经组织学或细胞学证实的胰腺癌或乳腺癌（IB 期）

要么

• 小儿（>=12 岁和 < 18 岁）患有经组织学或细胞学证实的除横纹肌肉瘤 (RMS) 以外的实体瘤，包括胚胎性、肺泡、梭形细胞/硬化和多形性 RMS 亚型（IB 期）。

• 受试者必须患有以下疾病：

  • 不适合潜在的治愈性切除术，
  • 至少扩散到原发肿瘤以外的一个其他器官系统或在原发肿瘤切除后复发
  • 具有根据 RECIST 1.1 可测量的站点，
  • 在至少一种标准全身化疗（IA 和 IB1 期）期间或之后进展
  • 没有可用的标准治疗方案（IB2 期）
• 患者必须已经从与先前治疗或手术或疾病相关的任何急性毒性中恢复到 1 级或以下。

• 性能状态

  --Karnofsky大于或等于70%（对于大于或等于16岁的患者），Lansky大于或等于70%（对于患者

• 足够的血液学功能定义为：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1.0 (SqrRoot) 10(9)/L，
  • 输血依赖性血小板计数大于或等于 100 (SqrRoot) 10(9)/L，
  • Hgb 大于或等于 9 g/dL（48 小时内接受少于或等于 2 次 PRBC 输血的患者符合条件）

• 充分凝血定义为：

  --INR

• 足够的肝功能定义为：

  • 总胆红素水平小于或等于 1.5 (SqrRoot) ULN，（在先前诊断为吉尔伯特综合征的情况下，总胆红素小于或等于 2.0 x ULN）
  • 小于或等于 3(SqrRoot) ULN 的 AST 级别
  • ALT 水平小于或等于 3 (SqrRoot) ULN

• 足够的肾功能定义为：

  • 肌酐或测量或计算的肌酐清除率 (CrCl)（也可以使用 eGFR 代替 CrCl）

    • 低于机构正常上限的 1.5 倍或
    • 大于 45 mL/min/1.73 肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的参与者的 m2
  • 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl) 或 eGFR。
• 研究治疗药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；因此，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和最后一次研究药物给药后 120 天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）（秒）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 体重 > 35 公斤。
• 受试者或父母/监护人的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。
• 受试者必须有可进行活检的病灶（用于测量疾病的除外）并且愿意接受强制性研究活检（仅限队列 IB1）。
• 能够吞服口服胶囊。

排除标准：

• 治疗开始前指定期间内的抗癌治疗包括：

  • 14 天内进行小手术（如胆道支架置入术）。 注意：如果胆道支架术后肝功能检查或输尿管支架术后肾功能检查恢复正常，胆道或输尿管支架术后5天内；
  • 28 天内进行过重大外科手术或治愈性放射治疗；
  • 14 天内姑息性放疗；
  • 已知在 14 天内公布的半衰期为 72 小时或更短的化学疗法或实验性药物治疗；
  • 28 天内未发表或半衰期大于 72 小时的实验性药物治疗；
  • 28 天内含有烷化抗肿瘤药（环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑或异环磷酰胺）、烷化类药物（铂类化疗药物、铂类似物）和非经典烷化剂（达卡巴嗪、替莫唑胺）的化疗方案。
• 接受任何 CYP3A4 中度和强抑制剂或诱导剂的药物或物质且无法安全停止这些药物的患者被排除在本研究之外；患者必须在治疗开始前的 5 个公布的半衰期内停止强 CYP3A4 抑制/诱导药物，并在 3 个公布的半衰期内停止中度。

注意：二氢吡啶钙 - 通道阻滞剂可用于治疗基础疾病

• 在治疗开始前 6 个月内诊断出患有心肌病的受试者，包括但不限于以下：

  • 肥厚型心肌病
  • 致心律失常性右心室心肌病
  • 射血分数异常（超声心动图 [ECHO]）
  • 既往有中度或重度左心室收缩功能受损（LVEF
  • 严重瓣膜性心脏病
  • 静息心电图心室率 >100 bpm 的心房颤动
  • Fridericia 的校正 QT 间期 (QTcF) >= 480 毫秒（成人）或 >= 460 毫秒（儿童受试者，年龄 12 至
• HIV、HCV、HBV 抗病毒药物阳性患者被排除在外，因为之前没有同时使用抗病毒药物的经验和当前研究中要评估的研究药物产品，并且可能存在不利的药代动力学和/或药效学相互作用。
• 过去 3 年内既往恶性疾病（本试验要研究的目标恶性肿瘤除外）。 注意：不排除有宫颈原位癌、浅表性或非浸润性膀胱癌、基底细胞或鳞状细胞原位癌病史的受试者，这些受试者以前曾接受过根治性治疗。
• 研究者认为可能导致无法耐受治疗或试验程序的快速进展性疾病。
• 患有中枢神经系统 (CNS) 转移或 CNS 疾病的受试者已知会在血脑屏障受损（例如 最近中风（治疗开始后不到 3 个月）。 传染性原因）。
• 严重的急性或慢性感染，包括存在临床症状或体格检查结果的结核病。
• 有任何癫痫发作史或筛查脑电图癫痫发作风险增加的患者定义为 1) 发作间期癫痫样放电，2) 时间间歇性节律性三角洲活动 (TIRDA)，或 3) 脑电图上的电图或临床癫痫发作。
• 临床相关疾病（例如，炎症性肠病）和/或不受控制的医疗状况，研究者认为这些疾病可能会损害受试者的耐受性或参与试验的能力。
• 既往接受过胃旁路手术的患者、通过饲管或肠胃外接受营养的患者，或患有吸收不良病症（感染、炎症、外伤或手术导致肠道受损、乳糜泻、克罗恩病、慢性胰腺炎或囊性纤维化导致吸收不良）的患者. 有顽固性恶心呕吐的患者。 注意：允许使用胃束带术的患者。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 metarrestin 潜在的致畸或流产作用尚不清楚。 由于母亲接受 metarrestin 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养。