Metarrestin (ML-246) in soggetti con tumori solidi metastatici

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Soggetti adulti (maggiori o uguali a 18 anni) con:

  • tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente (fase IA).

O

--cancro del pancreas o della mammella confermato istologicamente o citologicamente (fase IB)

O

• Soggetti pediatrici (>=12 e <18 anni) con tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente diversi dal rabdomiosarcoma (RMS) compresi i sottotipi embrionali, alveolari, a cellule fusate/sclerosanti e pleomorfi di RMS (Fase IB).

• I soggetti devono avere una malattia che:

  • non è suscettibile di resezione potenzialmente curativa,
  • diffondersi almeno ad un altro sistema di organi diverso dal tumore primario o recidivare dopo la rimozione del tumore primario
  • ha un sito misurabile secondo RECIST 1.1,
  • progredito durante o dopo almeno una linea di chemioterapia sistemica standard (fase IA e IB1)
  • non hanno alcuna opzione terapeutica standard disponibile (fase IB2)
• I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità acuta correlata a precedenti terapie o interventi chirurgici o malattie a un grado 1 o inferiore.

• Lo stato della prestazione

  --Karnofsky maggiore o uguale al 70% (per pazienti maggiori o uguali a 16 anni), Lansky maggiore o uguale al 70% (per pazienti

• Adeguata funzione ematologica definita da:

  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,0 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • conta piastrinica indipendente dalla trasfusione maggiore o uguale a 100 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • Hgb maggiore o uguale a 9 g/dL (sono idonei i pazienti che hanno ricevuto meno di o uguale a 2 trasfusioni di PRBC entro 48 ore)

• Coagulazione adeguata come definita da:

  --INR

• Adeguata funzionalità epatica definita da:

  • un livello di bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 (SqrRoot) ULN, (bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 x ULN in caso di precedente diagnosi di sindrome di Gilbert)
  • un livello AST inferiore o uguale a 3(SqrRoot) ULN
  • un livello ALT inferiore o uguale a 3 (SqrRoot) ULN

• Adeguata funzionalità renale definita da:

  • Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) (eGFR può essere utilizzato anche al posto di CrCl)

    • meno di 1,5 volte il limite superiore dell'istituto rispetto al normale OR
    • superiore a 45 ml/min/1,73 m2 per partecipante con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale
  • La clearance della creatinina (CrCl) o eGFR deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
• Gli effetti del trattamento in studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio ( S). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Peso > 35 kg.
• Capacità di comprensione del soggetto o genitore/tutore e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I soggetti devono avere lesioni accessibili per la biopsia (diverse da quelle utilizzate per la misurazione della malattia) ed essere disposti a sottoporsi a biopsie di studio obbligatorie (solo coorte IB1).
• Capacità di deglutire capsule orali.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Trattamento antitumorale entro il periodo designato prima dell'inizio del trattamento, tra cui:

  • intervento chirurgico minore (come stenting biliare) entro 14 giorni. Nota: se i test di funzionalità epatica dopo lo stenting biliare o i test di funzionalità renale dopo lo stenting ureterale ritornano alla normalità, entro 5 giorni dopo lo stenting biliare o ureterale;
  • procedura chirurgica maggiore o radioterapia curativa entro 28 giorni;
  • trattamento radioterapico palliativo entro 14 giorni;
  • chemioterapia o trattamento farmacologico sperimentale con emivita pubblicata nota per essere di 72 ore o meno entro 14 giorni;
  • trattamento farmacologico sperimentale con emivita non pubblicata o superiore a 72 ore entro 28 giorni;
  • regime chemioterapico contenente un agente antineoplastico alchilante (ciclofosfamide, clorambucile, melfalan o ifosfamide), simil-alchilante (farmaci chemioterapici a base di platino, analoghi del platino) e agente alchilante non classico (dacarbazina, temozolomide) entro 28 giorni.
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori moderati e forti del CYP3A4 e non sono in grado di interrompere in sicurezza questi farmaci sono esclusi da questo studio; i pazienti devono interrompere i farmaci forti che inibiscono/inducono il CYP3A4 entro 5 emivite pubblicate e moderati entro 3 emivite pubblicate prima dell'inizio del trattamento.

Nota: diidropiridinacalcio - i bloccanti dei canali sono consentiti per la gestione della malattia sottostante

• Soggetti con cardiomiopatia diagnosticata entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento, inclusi ma non limitati a quanto segue:

  • Cardiomiopatia ipertrofica
  • cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro
  • frazione di eiezione anomala (ecocardiogramma [ECHO])
  • precedente compromissione moderata o grave della funzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF
  • grave cardiopatia valvolare
  • fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare > 100 bpm su ECG a riposo
  • Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) >= 480 msec (adulti) o >= 460 msec (soggetti pediatrici, di età compresa tra 12 e
• I pazienti HIV, HCV, HBV positivi che assumono farmaci antivirali sono esclusi a causa dell'assenza di precedenti esperienze con l'uso concomitante di farmaci antivirali e del farmaco sperimentale da valutare nel presente studio e possibili interazioni avverse farmacocinetiche e/o farmacodinamiche.
• Pregressa malattia maligna (diversa dal tumore maligno target da indagare in questo studio) negli ultimi 3 anni. Nota: NON sono esclusi i soggetti con anamnesi di carcinoma cervicale in situ, carcinoma vescicale superficiale o non invasivo o carcinoma basocellulare o squamocellulare in situ precedentemente trattati con intento curativo.
• Malattia rapidamente progressiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può predisporre all'incapacità di tollerare il trattamento o le procedure di prova.
• Soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o disturbi del SNC noti per aumentare la possibile neurotossicità della metarrestina in caso di compromissione della barriera emato-encefalica (ad es. ictus recente (meno di 3 mesi dall'inizio del trattamento). cause infettive).
• Infezioni acute o croniche significative inclusa la tubercolosi con presenza di sintomi clinici o reperti fisici.
• Pazienti con anamnesi di convulsioni o aumentato rischio di convulsioni all'EEG di screening definito da 1) scariche epilettiformi interictali, 2) attività delta ritmica intermittente temporale (TIRDA) o 3) convulsioni elettrografiche o cliniche all'EEG.
• Malattie clinicamente rilevanti (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale) e/o condizioni mediche non controllate che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
• Pazienti con precedente bypass gastrico, pazienti che ricevono nutrizione tramite sondini o per via parenterale o pazienti con condizioni di malassorbimento (danni all'intestino dovuti a infezioni, infiammazioni, traumi o interventi chirurgici, celiachia, morbo di Crohn, pancreatite cronica o fibrosi cistica con conseguente malassorbimento) . Pazienti con nausea e vomito refrattari. Nota: sono ammessi pazienti con bendaggio gastrico.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il potenziale di metarrestina per effetti teratogeni o abortivi non è noto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con metarrestina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con il farmaco oggetto dello studio.