Metarrestin (ML-246) en sujetos con tumores sólidos metastásicos

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Sujetos adultos (mayores o iguales a 18 años) con:

  • Tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente (Fase IA).

O

--cáncer de páncreas o de mama confirmado histológica o citológicamente (Fase IB)

O

• Sujetos pediátricos (>= 12 y < 18 años) con tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente distintos del rabdomiosarcoma (RMS), incluidos los subtipos de RMS embrionario, alveolar, de células fusiformes/esclerosante y pleomórfico (Fase IB).

• Los sujetos deben tener una enfermedad que:

  • no es susceptible de resección potencialmente curativa,
  • se diseminó al menos a otro sistema de órganos que no sea el tumor primario o recidivó después de la extirpación del tumor primario
  • tiene un sitio medible según RECIST 1.1,
  • progresó durante o después de al menos una línea de quimioterapia sistémica estándar (Fase IA y IB1)
  • no tienen opción de terapia estándar disponible (Fase IB2)
• Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda relacionada con una terapia o cirugía previa o una enfermedad de grado 1 o menos.

• Estado de rendimiento

  --Karnofsky mayor o igual al 70% (para pacientes mayores o iguales a 16 años), Lansky mayor o igual al 70% (para pacientes

• Función hematológica adecuada definida por:

  • recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1,0 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • Recuento de plaquetas independiente de transfusiones mayor o igual a 100 (SqrRoot) 10(9)/L,
  • Hgb mayor o igual a 9 g/ dL (pacientes que han recibido menos de o igual a 2 transfusiones de PRBC dentro de las 48 horas son elegibles)

• Coagulación adecuada definida por:

  --INR

• Función hepática adecuada definida por:

  • un nivel de bilirrubina total inferior o igual a 1,5 (SqrRoot) ULN, (bilirrubina total inferior o igual a 2,0 x ULN en caso de diagnóstico previo de síndrome de Gilbert)
  • un nivel de AST menor o igual a 3 (SqrRoot) ULN
  • un nivel ALT menor o igual a 3 (SqrRoot) ULN

• Función renal adecuada definida por:

  • Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) (eGFR también se puede usar en lugar de CrCl)

    • menos de 1,5 veces el límite superior normal de la institución O
    • mayor de 45 ml/min/1,73 m2 para participante con niveles de creatinina > 1.5 X LSN institucional
  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) o eGFR debe calcularse según el estándar institucional.
• Se desconocen los efectos del tratamiento del estudio sobre el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio ( s). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Peso > 35 kg.
• Capacidad del sujeto o padre/tutor para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los sujetos deben tener lesiones accesibles para la biopsia (aparte de las utilizadas para medir la enfermedad) y estar dispuestos a someterse a biopsias de estudio obligatorias (cohorte IB1 solamente).
• Capacidad para tragar cápsulas orales.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Tratamiento contra el cáncer dentro del período designado antes del inicio del tratamiento, que incluye:

  • procedimiento quirúrgico menor (como la colocación de un stent biliar) dentro de los 14 días. Nota: si las pruebas de función hepática después de la colocación de un stent biliar o las pruebas de función renal después de la colocación de un stent ureteral vuelven a la normalidad, dentro de los 5 días posteriores a la colocación de un stent biliar o ureteral;
  • procedimiento quirúrgico mayor o radioterapia curativa dentro de los 28 días;
  • radioterapia paliativa dentro de los 14 días;
  • quimioterapia o tratamiento farmacológico experimental con una vida media publicada que se sabe que es de 72 horas o menos dentro de los 14 días;
  • tratamiento farmacológico experimental con vida media no publicada o superior a 72 horas en 28 días;
  • régimen de quimioterapia que contiene un agente antineoplásico alquilante (ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán o ifosfamida), similar a un alquilante (fármacos quimioterapéuticos a base de platino, análogos de platino) y un agente alquilante no clásico (dacarbazina, temozolomida) dentro de los 28 días.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A4 y que no pueden suspender estos medicamentos de manera segura están excluidos de este estudio; los pacientes deben suspender los medicamentos inhibidores/inductores de CYP3A4 fuertes dentro de las 5 vidas medias publicadas y moderados dentro de las 3 vidas medias publicadas antes del inicio del tratamiento.

Nota: dihidropiridina de calcio: los bloqueadores de canales están permitidos para el tratamiento de enfermedades subyacentes

• Sujetos con miocardiopatía diagnosticada dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento, incluidos, entre otros, los siguientes:

  • miocardiopatía hipertrófica
  • miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho
  • fracción de eyección anormal (ecocardiograma [ECHO])
  • deterioro previo moderado o grave de la función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI)
  • enfermedad cardíaca valvular severa
  • fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en el electrocardiograma en reposo
  • Intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) >= 480 mseg (adultos) o >= 460 mseg (sujetos pediátricos, de 12 a
• Los pacientes VIH, VHC, VHB positivos que toman medicamentos antivirales están excluidos debido a la ausencia de experiencia previa con el uso simultáneo de medicamentos antivirales y el producto farmacéutico en investigación que se evaluará en el estudio actual y posibles interacciones farmacocinéticas y/o farmacodinámicas adversas.
• Enfermedad maligna previa (diferente a la malignidad objetivo que se investigará en este ensayo) en los últimos 3 años. Nota: NO se excluyen sujetos con antecedentes de carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial o no invasivo, o carcinoma de células basales o de células escamosas in situ previamente tratado con intención curativa.
• Enfermedad rápidamente progresiva que, en opinión del Investigador, puede predisponer a la incapacidad para tolerar el tratamiento o los procedimientos del ensayo.
• Sujetos con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o trastornos del SNC que se sabe que aumentan la posible neurotoxicidad de metarrestin en caso de compromiso de la barrera hematoencefálica (p. ictus reciente (menos de 3 meses desde el inicio del tratamiento). causas infecciosas).
• Infecciones agudas o crónicas significativas, incluida la tuberculosis, con presencia de síntomas clínicos o hallazgos físicos.
• Pacientes con antecedentes de convulsiones o aumento del riesgo de convulsiones en los EEG de detección definidos por 1) descargas epileptiformes interictales, 2) actividad delta rítmica intermitente temporal (TIRDA) o 3) convulsiones electrográficas o clínicas en el EEG.
• Enfermedades clínicamente relevantes (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal) y/o condiciones médicas no controladas que, en opinión del Investigador, podrían afectar la tolerancia o la capacidad del sujeto para participar en el ensayo.
• Pacientes con bypass gástrico previo, pacientes que reciben nutrición a través de sondas de alimentación o por vía parenteral, o pacientes con condiciones de malabsorción (daño al intestino por infección, inflamación, traumatismo o cirugía, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica o fibrosis quística resultante de malabsorción) . Pacientes con náuseas y vómitos refractarios. Nota: se permiten pacientes con banda gástrica.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el potencial de la metarrestina para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con metarrestin, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con el fármaco del estudio.