PORTRÄTTstudien (PORTRAIT)

Hypofosfatasi (HPP) orsakas av mutationer i vävnadsgenen för icke-specifik alkalisk fosfatas (TNSALP) med brist på TNSALP-aktivitet. Detta leder till ackumulering av oorganiskt pyrofosfat, en potent hämmare av benmineralisering, som orsakar rakitis och osteomalaci, och av pyridoxal 5-fosfat (PLP) som orsakar anfall hos nyfödda men ingen skada hos vuxna. HPP är också förknippat med muskelsvaghet (som är mycket allvarlig i perinatala och infantila former) och tidig tandlossning. De allvarligaste formerna av HPP förekom i spädbarnsåldern och var dödliga fram till den senaste utvecklingen av TNSALP enzymersättningsterapi, Asfotase Alpha. Vuxen-debut HPP är mindre allvarligt. Det visar sig ofta med frakturer på lårbenet eller mellanfotsbenen, och kommer därför sannolikt att feldiagnostiseras som osteoporos. Korrekt diagnos av HPP är viktig då de vanliga osteoporosbehandlingarna, till exempel bisfosfonater, kan vara skadliga och öka risken för frakturer.

Högupplöst perifer kvantitativ datortomografi (HR-pQCT) är en avbildningsteknik som möjliggör en detaljerad bedömning av BMD, mikrostruktur och styrka. HR-pQCT kan avslöja viktig information om effekterna av HPP på benets mikrostrukturella egenskaper.

HPP kan också ha en betydande effekt på fysisk funktion. Vid infantil HPP är motorisk funktionsfördröjning vanligt, men hos vuxna är effekterna på fysisk funktion mindre uppenbara. Dessa effekter kan utforskas genom användning av fysisk funktionstestning och klinisk gånganalys. Kognitiv funktion kan påverkas av låga nivåer av eller inaktivitet av ALP i nervvävnaden (TNALP). Patienter med HPP har rapporterat glömska och "dimmighet".

Syftet med studien är att undersöka effekterna av HPP på (i) benstruktur och styrka, (ii) fysisk funktion, (iii) kognition och (iv) livskvalitet (QoL). Forskare kommer att studera vuxna med HPP och friska individer. Resultaten kommer att hjälpa till att avgöra om det bör finnas en prövning av en ny läkemedelsbehandling för vuxna med HPP. Denna studie är en del av vårt bredare forskningsprogram för HPP.

Forskare kommer att rekrytera 7 patienter med barndoms- eller vuxenpresenterande HPP (fall), som är kända av Metabolic Bone Clinic vid Metabolic Bone Center (MBC), Northern General Hospital (NGH), Sheffield. Forskare kommer också att rekrytera 7 friska kontroller matchade till fallen efter kön och ålder. Forskare kommer att kontakta första gradens släktingar (med deras tillåtelse) till patienter med HPP för att erbjuda dem genetisk testning för HPP. Om HPP bekräftas, kontakta dessa första gradens släktingar för att bjuda in dem att delta i studien, fastande blodprov kommer att tas för mätning av serum eller plasma ben alkaliskt fosfatas (ben ALP), PLP, prokollagen typ I N-propeptid (PINP) , C-terminal telopeptid (CTX) och genetisk testning (om inte redan utförd).

Anamnes och livsstil, livskvalitet och kognitiv funktion kommer att bedömas med hjälp av frågeformulär.

Benmineraltäthet (BMD) i ländryggen, proximala lårbenet och hela kroppen kommer att mätas med hjälp av dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DXA). Hela kroppens sammansättning kommer också att bestämmas av DXA. Trabekulär och kortikal BMD och benmikrostruktur och styrka kommer att undersökas med HR-pQCT av den distala radien och tibia.

Den fysiska funktionen kommer också att bedömas. Deltagarna kommer att genomgå en serie fysiska prestationstest/gånganalystester. Stolen reser sig (sitt att stå), ett tidsbestämt och gå-test. Ett 10 m gångtest och en stigning i fyra trappor kommer att användas för att bedöma muskelstyrkan. En modifierad prestationsorienterad rörlighetsbedömning-gång (MPOMA-G) kommer också att utföras. Registreringar av kinematik, markreaktionskrafter, elektromyografi (EMG) data och muskelfunktion kommer att göras med hjälp av ett motion capture-system. Detta kommer att möjliggöra kvantifiering av ledkinematik och -kinetik och av muskelmönsteraktivering under utförandet av ett antal olika motoriska färdigheter. Magnetisk resonanstomografi av nedre extremiteter (MRT), med deltagarna klädda i en uppsättning synliga MRT-markörer, kommer att möjliggöra registrering av MRT och fysisk funktions-/gångdata som förbättrar deltagarens specifika muskuloskeletala modellering.

Kognitiva funktionstester (en Montreal Cognitive Assessment) kommer att utföras för att bedöma sjukdomsbördan av HPP på kognitiv och mental hälsa, eftersom glömska och "dimmighet" har rapporterats av patienter.

Resultaten från de olika utförda bedömningarna kommer att jämföras mellan ålders-kön matchade fall och kontroller med hjälp av parade prover t-tester. För varje test kommer medelskillnaden, 95 % konfidensintervall och tillhörande p-värde att rapporteras. I händelse av normalitetsantagandet att de parade proven bryter mot t-testet kommer jämförelser att göras med det icke-parametriska Wilcoxon signerade rangtestet. Sjukdomsbördan av HPP på benkvaliteten (dvs. BMD, benstruktur och styrka), mental hälsa, kognition, QoL, smärta, fysisk funktion och gång kommer att undersökas med Spearman Rank Correlation.