De PORTRAIT-studie (PORTRAIT)

Hypofosfatasie (HPP) wordt veroorzaakt door mutaties in het weefsel-niet-specifieke alkalische fosfatase (TNSALP)-gen met een tekort aan TNSALP-activiteit. Dit leidt tot ophoping van anorganisch pyrofosfaat, een krachtige remmer van botmineralisatie, die rachitis en osteomalacie veroorzaakt, en van pyridoxal 5-fosfaat (PLP), dat toevallen veroorzaakt bij pasgeborenen maar geen schade toebrengt aan volwassenen. HPP wordt ook in verband gebracht met spierzwakte (die zeer ernstig is bij perinatale en infantiele vormen) en vroeg verlies van tanden. De ernstigste vormen van HPP waren aanwezig in de kindertijd en waren dodelijk tot de recente ontwikkeling van TNSALP-enzymvervangende therapie, Asfotase Alpha. HPP met aanvang op volwassen leeftijd is minder ernstig. Het presenteert zich vaak met fracturen van het dijbeen of middenvoetsbeentjes, en wordt daarom waarschijnlijk verkeerd gediagnosticeerd als osteoporose. Een juiste diagnose van HPP is belangrijk omdat de gebruikelijke osteoporosebehandelingen, bijvoorbeeld bisfosfonaten, schadelijk kunnen zijn en het risico op fracturen kunnen verhogen.

Perifere kwantitatieve computertomografie met hoge resolutie (HR-pQCT) is een beeldvormende techniek die de gedetailleerde beoordeling van BMD, microstructuur en sterkte mogelijk maakt. HR-pQCT zou belangrijke informatie kunnen onthullen over de effecten van HPP op microstructurele eigenschappen van botten.

HPP kan ook een significant effect hebben op het fysiek functioneren. Bij infantiele HPP is motorische functievertraging gebruikelijk, maar bij volwassen HPP zijn de effecten op het fysieke functioneren minder duidelijk. Deze effecten kunnen worden onderzocht door middel van fysieke functietesten en klinische ganganalyse. De cognitieve functie kan worden beïnvloed door lage niveaus van of inactiviteit van ALP in het neurale weefsel (TNALP). Patiënten met HPP hebben melding gemaakt van vergeetachtigheid en 'mistigheid'.

Het doel van de studie is het onderzoeken van de effecten van HPP op (i) botstructuur en -kracht, (ii) fysiek functioneren, (iii) cognitie en (iv) kwaliteit van leven (QoL). Onderzoekers zullen volwassenen met HPP en gezonde individuen bestuderen. De resultaten zullen helpen bepalen of er een proef moet komen met een nieuwe medicamenteuze behandeling voor volwassenen met HPP. Deze studie maakt deel uit van ons bredere onderzoeksprogramma naar HPP.

Onderzoekers zullen 7 patiënten rekruteren met HPP (gevallen) in de kindertijd of bij volwassenen, die bekend zijn bij de Metabolic Bone Clinic in het Metabolic Bone Centre (MBC), Northern General Hospital (NGH), Sheffield. Onderzoekers zullen ook 7 gezonde controles rekruteren die overeenkomen met de gevallen op basis van geslacht en leeftijd. Onderzoekers zullen eerstegraads familieleden (met hun toestemming) van patiënten met HPP benaderen om hen genetische tests voor HPP aan te bieden. Als HPP wordt bevestigd, benader dan deze eerstegraads familieleden om hen uit te nodigen om deel te nemen aan het onderzoek. Nuchtere bloedmonsters zullen worden verkregen voor meting van serum of plasma botalkalinefosfatase (bot-ALP), PLP, procollageen type I N-propeptide (PINP) , C-terminaal telopeptide (CTX) en genetische tests (indien nog niet uitgevoerd).

Medische geschiedenis en levensstijl, kwaliteit van leven en cognitief functioneren zullen worden beoordeeld met behulp van vragenlijsten.

De botmineraaldichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom, het proximale dijbeen en het hele lichaam wordt gemeten met behulp van dual energy x-ray absorptiometry (DXA). De samenstelling van het hele lichaam wordt ook bepaald door DXA. Trabeculaire en corticale BMD en botmicrostructuur en -sterkte zullen worden onderzocht met behulp van HR-pQCT van de distale radius en tibia.

Ook het lichamelijk functioneren wordt beoordeeld. De deelnemers ondergaan een reeks fysieke prestatietests/loopanalysetests. Stoel gaat omhoog (van zitten naar staan), een getimede up-and-go-test. Een looptest van 10 m en een klim van 4 trappen worden gebruikt om de spierkracht te beoordelen. Er zal ook een aangepaste prestatiegerichte mobiliteitsbeoordelingsgang (MPOMA-G) worden uitgevoerd. Opnames van de kinematica, grondreactiekrachten, elektromyografie (EMG) gegevens en spierfunctie zullen worden gemaakt met behulp van een motion capture-systeem. Dit zal de kwantificering mogelijk maken van gewrichtskinematica en -kinetiek en van spierpatroonactivering tijdens het uitvoeren van een aantal verschillende motorische vaardigheden. Magnetic Resonance Imaging (MRI) van de onderste ledematen, waarbij de deelnemers gekleed zijn in een reeks zichtbare MRI-markeringen, zal de registratie van de MRI en fysiek functioneren/ganggegevens mogelijk maken, waardoor de specifieke musculoskeletale modellering van de deelnemer wordt verbeterd.

Cognitieve functietesten (een Montreal Cognitive Assessment) zullen worden uitgevoerd om de ziektelast van HPP op de cognitieve en mentale gezondheid te beoordelen, aangezien vergeetachtigheid en 'mistigheid' zijn gemeld door patiënten.

De resultaten van de verschillende uitgevoerde beoordelingen zullen worden vergeleken tussen de leeftijd-geslacht-gematchte gevallen en controles met behulp van gepaarde steekproeven t-testen. Voor elke test worden het gemiddelde verschil, het 95% betrouwbaarheidsinterval en de bijbehorende p-waarde gerapporteerd. In het geval dat de aanname van normaliteit van de paired samples t-test wordt geschonden, zullen vergelijkingen worden gemaakt met behulp van de niet-parametrische Wilcoxon ondertekende rangtest. De ziektelast van HPP op de botkwaliteit (d.w.z. BMD, botstructuur en -kracht), mentale gezondheid, cognitie, kwaliteit van leven, pijn, fysiek functioneren en lopen worden onderzocht met behulp van Spearman Rank Correlation.