Die PORTRAIT-Studie (PORTRAIT)

Hypophosphatasie (HPP) wird durch Mutationen im Gen für die gewebeunspezifische alkalische Phosphatase (TNSALP) mit einem Mangel an TNSALP-Aktivität verursacht. Dies führt zur Akkumulation von anorganischem Pyrophosphat, einem starken Inhibitor der Knochenmineralisierung, der Rachitis und Osteomalazie verursacht, und von Pyridoxal-5-phosphat (PLP), das bei Neugeborenen Anfälle verursacht, aber bei Erwachsenen keinen Schaden anrichtet. HPP ist auch mit Muskelschwäche (die bei perinatalen und infantilen Formen sehr schwerwiegend ist) und frühem Zahnverlust verbunden. Die schwersten Formen von HPP treten im Säuglingsalter auf und waren bis zur jüngsten Entwicklung der TNSALP-Enzymersatztherapie, Asfotase Alpha, tödlich. HPP mit Beginn im Erwachsenenalter ist weniger schwerwiegend. Es zeigt sich oft mit Frakturen des Oberschenkelknochens oder der Mittelfußknochen und wird daher wahrscheinlich als Osteoporose fehldiagnostiziert. Die korrekte Diagnose von HPP ist wichtig, da die üblichen Osteoporose-Behandlungen, zum Beispiel Bisphosphonate, schädlich sein und das Frakturrisiko erhöhen können.

Die hochauflösende periphere quantitative Computertomographie (HR-pQCT) ist ein bildgebendes Verfahren, das eine detaillierte Beurteilung von BMD, Mikrostruktur und Festigkeit ermöglicht. HR-pQCT könnte wichtige Informationen über die Auswirkungen von HPP auf die Eigenschaften der Knochenmikrostruktur liefern.

HPP kann auch einen erheblichen Einfluss auf die körperliche Funktionsfähigkeit haben. Bei infantiler HPP ist eine Verzögerung der motorischen Funktion üblich, aber bei HPP mit Beginn im Erwachsenenalter sind die Auswirkungen auf die körperliche Funktion weniger offensichtlich. Diese Effekte können durch die Verwendung von körperlichen Funktionstests und klinischer Ganganalyse untersucht werden. Die kognitive Funktion kann durch niedrige ALP-Spiegel oder Inaktivität von ALP im neuralen Gewebe (TNALP) beeinträchtigt werden. Patienten mit HPP haben über Vergesslichkeit und „Nebel“ berichtet.

Ziel der Studie ist es, die Auswirkungen von HPP auf (i) Knochenstruktur und -stärke, (ii) körperliche Funktionsfähigkeit, (iii) Kognition und (iv) Lebensqualität (QoL) zu untersuchen. Die Forscher werden Erwachsene mit HPP und gesunde Personen untersuchen. Die Ergebnisse werden bei der Entscheidung helfen, ob es einen Versuch mit einer neuen medikamentösen Behandlung für Erwachsene mit HPP geben sollte. Diese Studie ist Teil unseres umfassenderen Forschungsprogramms zu HPP.

Die Forscher werden 7 Patienten mit HPP im Kindes- oder Erwachsenenalter (Fälle) rekrutieren, die der Metabolic Bone Clinic am Metabolic Bone Center (MBC), Northern General Hospital (NGH), Sheffield, bekannt sind. Die Forscher werden auch 7 gesunde Kontrollpersonen rekrutieren, die nach Geschlecht und Alter auf die Fälle abgestimmt sind. Die Forscher werden sich (mit deren Erlaubnis) an Verwandte ersten Grades von Patienten mit HPP wenden, um ihnen Gentests für HPP anzubieten. Wenn HPP bestätigt wird, wenden Sie sich an diese Verwandten ersten Grades, um sie zur Teilnahme an der Studie einzuladen. Nüchternblutproben werden zur Messung von Serum- oder Plasma-alkalischer Knochenphosphatase (Knochen-ALP), PLP, Prokollagen Typ I N-Propeptid (PINP) entnommen. , C-terminales Telopeptid (CTX) und Gentests (falls noch nicht durchgeführt).

Anamnese und Lebensstil, Lebensqualität und kognitive Funktion werden anhand von Fragebögen erhoben.

Die Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule, des proximalen Femurs und des gesamten Körpers wird mittels Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) gemessen. Die Ganzkörperzusammensetzung wird auch durch DXA bestimmt. Trabekuläre und kortikale BMD sowie Knochenmikrostruktur und -stärke werden mittels HR-pQCT des distalen Radius und der Tibia untersucht.

Auch die körperliche Funktionsfähigkeit wird beurteilt. Die Teilnehmer werden einer Reihe von körperlichen Leistungstests/Ganganalysetests unterzogen. Stuhl steigt (sitzen, um zu stehen), ein zeitgesteuerter Test. Ein 10-m-Gehtest und ein 4-Stufen-Aufstieg werden verwendet, um die Muskelkraft zu beurteilen. Ein modifizierter leistungsorientierter Mobilitätsbewertungsgang (MPOMA-G) wird ebenfalls durchgeführt. Aufzeichnungen der Kinematik, der Bodenreaktionskräfte, der Elektromyographie (EMG)-Daten und der Muskelfunktion werden mit einem Bewegungserfassungssystem gemacht. Dies ermöglicht die Quantifizierung der Gelenkkinematik und -kinetik und der Muskelmusteraktivierung während der Ausführung einer Reihe unterschiedlicher motorischer Fähigkeiten. Die Magnetresonanztomographie (MRT) der unteren Extremitäten, bei der die Teilnehmer mit einer Reihe von MRT-sichtbaren Markern bekleidet sind, ermöglicht die Registrierung der MRT- und körperlichen Funktions-/Gangdaten, die die spezifische muskuloskelettale Modellierung des Teilnehmers verbessern.

Kognitive Funktionstests (ein Montreal Cognitive Assessment) werden durchgeführt, um die Krankheitslast von HPP auf die kognitive und psychische Gesundheit zu beurteilen, da Vergesslichkeit und „Benebeltheit“ von Patienten berichtet wurden.

Die Ergebnisse der verschiedenen durchgeführten Bewertungen werden zwischen den alters- und geschlechtsangepassten Fällen und den Kontrollen unter Verwendung von t-Tests mit gepaarten Stichproben verglichen. Für jeden Test werden die mittlere Differenz, das 95 %-Konfidenzintervall und der zugehörige p-Wert angegeben. Falls die Normalitätsannahme des gepaarten Stichproben-t-Tests verletzt wird, werden Vergleiche unter Verwendung des nicht-parametrischen Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests durchgeführt. Die Krankheitslast von HPP auf die Knochenqualität (d.h. BMD, Knochenstruktur und -stärke), psychische Gesundheit, Kognition, QoL, Schmerzen, körperliche Funktionsfähigkeit und Gang werden mit Spearman Rank Correlation untersucht.