Fosfodiesteras-5 (PDE-5) hämning hos hjärttransplanterade mottagare

Bakgrund och betydelse I USA är hjärtsvikt en epidemi som drabbar 5 700 000 människor, av vilka uppskattningsvis 100 000 till 200 000 lider av hjärtsvikt i slutstadiet. Hjärttransplantation har dykt upp som den definitiva behandlingen för patienter med hjärtsvikt i slutstadiet.

Cardiac allograft vasculopathy (CAV) är den största begränsningen av livslängden efter hjärttransplantation (HTx) och för närvarande finns det inga effektiva behandlingar. Det påverkar upp till 45 % av transplantationsmottagarna år fyra efter transplantationen och kan detekteras på intravaskulärt ultraljud hos upp till 75 % efter ett år. Försök att förhindra kardial allograft vaskulopati genom att modifiera traditionella riskfaktorer som dyslipidemi och hypertoni har endast resulterat i blygsamma förbättringar i resultat efter transplantation. Effektiviteten av dessa förebyggande åtgärder har begränsats av processens multifaktoriella natur och påverkan av otraditionella, mindre väldefinierade riskfaktorer såsom immunsvar, sätt att hjärndöd hos donatorn och cytomegalovirusinfektion.

Både traditionella och icke-traditionella riskfaktorer delar en gemensam slutlig väg, som är endotelskada och efterföljande endotelial dysfunktion.

Endotelial dysfunktion har väl beskrivits som en föregångare till hjärt-allograftvaskulopati hos hjärttransplantationsmottagare. Även om endoteldysfunktion är en integrerad del av utvecklingen av CAV och en av de tidigaste manifestationerna, har det ännu inte visats att målinriktad endoteldysfunktion fördröjer eller förhindrar uppkomsten av kardial allograft vaskulopati. Denna studie syftar således till att fastställa huruvida kortvarig sildenafil, när det administreras under de första 3 åren efter transplantationen, förbättrar endotelfunktionen hos hjärttransplanterade mottagare och därigenom kan förhindra eller fördröja kardiell allograft vaskulopati (CAV).

Skäl för användning av sildenafil Sildenafil har visat sig vidga epikardiella kranskärl hos patienter med kranskärlssjukdom och hos de med normala kranskärl som har riskfaktorer för CAD och har visat sig förbättra endotelfunktionen vid en mängd olika hjärt-kärlsjukdomar inklusive pulmonell hypertoni och hjärtsvikt. Genom att hämma PDE-5, ett enzym som metaboliserar cykliskt guanosinmonofosfat (c-GMP), förbättrar sildenafil c-GMP-medierad avslappning och hämmar proliferation av vaskulära glatta muskelceller. Hämning av PDE-5-receptorer med sildenafil verkar selektivt förbättra endotelfunktionen hos epikardiella artärer; och hos patienter med svår CAD har sildenafil visat sig förbättra koronarflödesreserven. Baserat på dessa egenskaper antar vi att PDE-5-hämning kommer att förbättra endotelfunktionen hos transplantationsmottagare och fördröja eller förhindra uppkomsten av vaskulopati

Studiemål

För att bestämma effekten av Sildenafil på endotelfunktionen hos hjärttransplanterade genom:

1. Mätning av förändringen i radiell artärelasticitet hos HTx-mottagare före och efter Sildenafil-behandling.
2. Mätning av förändring i antalet endotelceller före och efter Sildenafil-behandling

Studiedesign Översikt över studiedesign Detta är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 16 veckors crossover-designad pilotstudie för att utvärdera effekten av oral sildenafil 20 mg t.i.d på små artärelasticitet (SAE) och endotelceller hos hjärttransplanterade.

Försökspersonerna kommer att ha mätningar före randomisering och efter behandling av perifer artärelasticitet och endotelceller. Besök kommer att ske efter 0, 4, 8, 12 och 16 veckor. En grafisk presentation av studien visas nedan.