En retrospektiv kohortstudie: Inverkan av MTHFR C677T och A1298C på högdos-metotrexatrelaterade toxiciteter hos pediatriska patienter med non-Hodgkin-lymfom

INTRODUKTION: Non-Hodgkin-lymfom (NHL), den fjärde vanligaste maligniteten i det pediatriska åldersspektrumet, är en heterogen grupp av lymfoida maligniteter. Hos barn omfattar NHL fyra huvudkategorier: lymfoblastiskt lymfom (LBL), Burkitt-lymfom (BL), diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) och anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL). Den nuvarande totala överlevnaden för pediatrisk NHL överstiger 80 % på grund av dramatiska framsteg i utvecklingen av riskanpassad kurativ terapi (1), där metotrexat (MTX) spelar en avgörande roll.

MTX används för att behandla en mängd olika cancerformer. En högdos-MTX (HD-MTX)-regim, hänvisad till administrering av en dos som sträcker sig från 0,5 g/m2 till 12,0 g/m2 eller ännu högre, används vanligtvis för att behandla akut lymfoblastisk leukemi hos barn (ALL), lymfom och pediatrisk osteosarkom. Trots dess breda spektrum av terapeutisk effekt bör toxiciteterna av HD-MTX inklusive reversibel myelosuppression, illamående, kräkningar, diarré, levertoxicitet, nefrotoxicitet, neurotoxicitet och särskilt oral mukosit inte försummas. Ackumulerande farmakogenetiska studier har avslöjat att polymorfismer av enzymer involverade i folatvägen kan leda till variation som svar på MTX och HD-MTX-relaterade toxiciteter i olika maligniteter. De två mest omfattande studerade SNP:erna av MTHFR i relation till toxiciteterna av MTX är C677T-varianten (Ala222Val, rs1801133) och A1298C-varianten (Glu 429Ala, rs1801131), båda dämpar enzymaktiviteten med 40-70 %.

Det finns dock begränsad evidens tillgänglig i pediatrisk NHL, med resultat som varierar avsevärt i olika studier. Därför var syftet med denna retrospektiva studie att utvärdera inverkan av C677T och A1298C polymorfismer på HD-MTX-relaterade toxiciteter hos barn med NHL som behandlats enligt BFM-modifierade protokoll.

PATIENTER OCH METODER: Vi granskade journalerna för alla pediatriska patienter som diagnostiserades som NHL och fick HD-MTX-baserad kemoterapi i dosen 5 g/m2 i Sun Yat-sen University Cancer Center mellan mars 2014 och mars 2019. Data analyserades genom chi-kvadrattest.