Retrospektywne badanie kohortowe: wpływ MTHFR C677T i A1298C na toksyczność dużych dawek metotreksatu u dzieci i młodzieży z chłoniakiem nieziarniczym

WSTĘP: Chłoniak nieziarniczy (NHL), czwarty pod względem częstości występowania nowotwór złośliwy w wieku dziecięcym, jest heterogenną grupą nowotworów układu chłonnego. U dzieci NHL obejmuje cztery główne szerokie kategorie: chłoniak limfoblastyczny (LBL), chłoniak Burkitta (BL), chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) i chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALCL). Obecny całkowity wskaźnik przeżycia NHL u dzieci przekracza 80% dzięki dramatycznemu postępowi w opracowaniu terapii leczniczej dostosowanej do ryzyka (1), w której kluczową rolę odgrywa metotreksat (MTX).

MTX jest stosowany w leczeniu różnych nowotworów. Schemat podawania dużych dawek MTX (HD-MTX), odnoszący się do podawania dawek w zakresie od 0,5 g/m2 do 12,0 g/m2 lub nawet wyższych, jest powszechnie stosowany w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), chłoniaka i pediatrycznej kostniakomięsak. Pomimo szerokiego zakresu skuteczności terapeutycznej, nie należy lekceważyć toksyczności HD-MTX, w tym odwracalnej mielosupresji, nudności, wymiotów, biegunki, hepatotoksyczności, nefrotoksyczności, neurotoksyczności, a zwłaszcza zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Zgromadzone badania farmakogenetyczne ujawniły, że polimorfizmy enzymów biorących udział w szlaku kwasu foliowego mogą prowadzić do zmienności odpowiedzi na toksyczność związaną z MTX i HD-MTX w różnych nowotworach złośliwych. Dwa najlepiej zbadane SNP MTHFR w odniesieniu do toksyczności MTX to wariant C677T (Ala222Val, rs1801133) i wariant A1298C (Glu 429Ala, rs1801131), oba tłumiące aktywność enzymu o 40-70%.

Jednak dostępne są ograniczone dowody dotyczące NHL u dzieci, a wyniki różnią się znacznie w różnych badaniach. Dlatego celem tego retrospektywnego badania była ocena wpływu polimorfizmów C677T i A1298C na toksyczność związaną z HD-MTX u dzieci z NHL leczonych według zmodyfikowanych protokołów BFM.

PACJENCI I METODY: Dokonaliśmy przeglądu dokumentacji medycznej wszystkich pacjentów pediatrycznych, u których zdiagnozowano NHL i którzy otrzymywali chemioterapię opartą na HD-MTX w dawce 5 g/m2 w Sun Yat-sen University Cancer Center w okresie od marca 2014 do marca 2019 roku. Dane analizowano za pomocą testu chi-kwadrat.