Eine retrospektive Kohortenstudie: Der Einfluss von MTHFR C677T und A1298C auf die hochdosierten Methotrexat-bedingten Toxizitäten bei pädiatrischen Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom

EINFÜHRUNG: Das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), die vierthäufigste maligne Erkrankung im pädiatrischen Altersspektrum, ist eine heterogene Gruppe lymphoider Malignome. Bei Kindern umfasst NHL vier große Hauptkategorien: lymphoblastisches Lymphom (LBL), Burkitt-Lymphom (BL), diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) und anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL). Die aktuelle Gesamtüberlebensrate von pädiatrischem NHL liegt bei über 80 % aufgrund dramatischer Fortschritte bei der Entwicklung einer risikoadaptierten kurativen Therapie (1), bei der Methotrexat (MTX) eine entscheidende Rolle spielt.

MTX wird zur Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten eingesetzt. Ein Hochdosis-MTX (HD-MTX)-Schema, bezogen auf die Verabreichung einer Dosis im Bereich von 0,5 g/m2 bis 12,0 g/m2 oder sogar höher, wird üblicherweise zur Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL), Lymphomen und pädiatrischen Erkrankungen im Kindesalter angewendet Osteosarkom. Trotz seines breiten Spektrums an therapeutischer Wirksamkeit sollten die Toxizitäten von HD-MTX einschließlich reversibler Myelosuppression, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hepatotoxizität, Nephrotoxizität, Neurotoxizität und insbesondere oraler Mukositis nicht vernachlässigt werden. Zahlreiche pharmakogenetische Studien haben gezeigt, dass Polymorphismen von Enzymen, die am Folatweg beteiligt sind, zu einer unterschiedlichen Reaktion auf MTX- und HD-MTX-bezogene Toxizitäten bei verschiedenen malignen Erkrankungen führen können. Die zwei am ausführlichsten untersuchten SNPs von MTHFR in Bezug auf die Toxizität von MTX sind die C677T-Variante (Ala222Val, rs1801133) und die A1298C-Variante (Glu 429Ala, rs1801131), die beide die Enzymaktivität um 40–70 % dämpfen.

Es gibt jedoch nur begrenzte Evidenz zum pädiatrischen NHL, wobei die Ergebnisse in den verschiedenen Studien erheblich voneinander abweichen. Daher war das Ziel dieser retrospektiven Studie die Bewertung des Einflusses von C677T- und A1298C-Polymorphismen auf HD-MTX-assoziierte Toxizitäten bei Kindern mit NHL, die gemäß BFM-modifizierten Protokollen behandelt wurden.

PATIENTEN & METHODEN: Wir überprüften die Krankenakten aller pädiatrischen Patienten, bei denen NHL diagnostiziert wurde und die zwischen März 2014 und März 2019 im Sun Yat-sen University Cancer Center eine HD-MTX-basierte Chemotherapie in einer Dosis von 5 g/m2 erhielten. Die Daten wurden mittels Chi-Quadrat-Test analysiert.