En retrospektiv kohorteundersøgelse: Indflydelsen af ​​MTHFR C677T og A1298C på højdosis methotrexat-relaterede toksiciteter hos pædiatriske patienter med non-Hodgkin-lymfom

INTRODUKTION: Non-Hodgkin lymfom (NHL), den fjerde mest almindelige malignitet på tværs af det pædiatriske aldersspektrum, er en heterogen gruppe af lymfoide maligniteter. Hos børn omfatter NHL fire hovedkategorier: lymfoblastisk lymfom (LBL), Burkitt lymfom (BL), diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) og anaplastisk storcellet lymfom (ALCL). Den nuværende samlede overlevelsesrate for pædiatrisk NHL overstiger 80 % på grund af dramatiske fremskridt i udviklingen af ​​risikotilpasset helbredende terapi (1), hvor methotrexat (MTX) spiller en afgørende rolle.

MTX bruges til at behandle en række kræftformer. En højdosis MTX (HD-MTX) regime, der refererer til administration af en dosis fra 0,5 g/m2 til 12,0 g/m2 eller endnu højere, bruges almindeligvis til behandling af akut lymfatisk leukæmi hos børn (ALL), lymfom og pædiatrisk osteosarkom. På trods af dets brede række af terapeutiske virkninger, bør toksiciteten af ​​HD-MTX, herunder reversibel myelosuppression, kvalme, opkastning, diarré, levertoksicitet, nefrotoksicitet, neurotoksicitet og især oral mucositis, ikke negligeres. Akkumulerende farmakogenetiske undersøgelser har afsløret, at polymorfismer af enzymer involveret i folatvejen kan føre til variabilitet i respons på MTX og HD-MTX-relaterede toksiciteter i forskellige maligniteter. De to mest omfattende undersøgte SNP'er af MTHFR i forhold til toksiciteten af ​​MTX er C677T-varianten (Ala222Val, rs1801133) og A1298C-varianten (Glu 429Ala, rs1801131), som begge dæmper enzymaktiviteten med 40-70%.

Imidlertid er begrænset evidens tilgængelig i pædiatrisk NHL, med resultater, der varierer betydeligt i forskellige undersøgelser. Derfor var formålet med denne retrospektive undersøgelse at evaluere indflydelsen af ​​C677T og A1298C polymorfismer på HD-MTX-relaterede toksiciteter hos børn med NHL behandlet i henhold til BFM-modificerede protokoller.

PATIENTER OG METODER: Vi gennemgik lægejournalerne for alle pædiatriske patienter, der blev diagnosticeret som NHL og modtog HD-MTX-baseret kemoterapi i en dosis på 5g/m2 i Sun Yat-sen University Cancer Center mellem marts 2014 og marts 2019. Data blev analyseret ved chi-kvadrattest.