Een retrospectieve cohortstudie: de invloed van MTHFR C677T en A1298C op de hoge dosis methotrexaat-gerelateerde toxiciteiten bij pediatrische patiënten met non-Hodgkin-lymfoom

INLEIDING: Non-Hodgkin-lymfoom (NHL), de op drie na meest voorkomende maligniteit in het pediatrische leeftijdsspectrum, is een heterogene groep van lymfoïde maligniteiten. Bij kinderen omvat NHL vier hoofdcategorieën: lymfoblastisch lymfoom (LBL), Burkitt-lymfoom (BL), diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL). Het huidige totale overlevingspercentage van pediatrische NHL overschrijdt 80% als gevolg van dramatische vooruitgang bij de ontwikkeling van risico-aangepaste curatieve therapie (1), waarin methotrexaat (MTX) een cruciale rol speelt.

MTX wordt gebruikt om verschillende soorten kanker te behandelen. Een hooggedoseerd MTX-regime (HD-MTX), dat verwijst naar de toediening van een dosering variërend van 0,5 g/m2 tot 12,0 g/m2 of zelfs hoger, wordt vaak gebruikt voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL), lymfoom en pediatrische leukemie bij kinderen. osteosarcoom. Ondanks het brede scala aan therapeutische werkzaamheid, mogen de toxiciteiten van HD-MTX, waaronder reversibele myelosuppressie, misselijkheid, braken, diarree, hepatotoxiciteit, nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit en in het bijzonder orale mucositis niet worden verwaarloosd. Accumulerende farmacogenetische onderzoeken hebben aangetoond dat polymorfismen van enzymen die betrokken zijn bij de foliumzuurroute kunnen leiden tot variabiliteit in respons op MTX en HD-MTX-gerelateerde toxiciteiten bij verschillende maligniteiten. De twee meest uitgebreid bestudeerde SNP's van MTHFR in relatie tot de toxiciteit van MTX zijn de C677T-variant (Ala222Val, rs1801133) en de A1298C-variant (Glu 429Ala, rs1801131), die beide de enzymactiviteit met 40-70% dempen.

Er is echter beperkt bewijs beschikbaar voor NHL bij kinderen, waarbij de resultaten in verschillende onderzoeken aanzienlijk variëren. Daarom was het doel van deze retrospectieve studie om de invloed van C677T- en A1298C-polymorfismen op HD-MTX-gerelateerde toxiciteiten te evalueren bij kinderen met NHL die werden behandeld volgens BFM-gemodificeerde protocollen.

PATIËNTEN & METHODEN: We hebben de medische dossiers beoordeeld van alle pediatrische patiënten bij wie de diagnose NHL werd gesteld en die op HD-MTX gebaseerde chemotherapie kregen in een dosis van 5 g/m2 in het Sun Yat-sen University Cancer Center tussen maart 2014 en maart 2019. Gegevens werden geanalyseerd door chikwadraattest.