Trippel eller dubbel antitrombotisk terapi efter PCI (TRIDUAL-PCI) kranskärlsintervention hos patienter med icke-klaffförmaksflimmer. Real-world Italian Multicenter Registry (TRIDUAL-PCI) (TRIDUAL-PCI)

INTRODUKTION Den optimala antitrombotiska behandlingen (kombination av antikoagulantia och trombocythämmande läkemedel) för patienter med icke-klaffförmaksflimmer (NVAF) efter kranskärlsstenting är okänd. Under de senaste åren har fyra randomiserade kontrollerade studier jämfört dubbel antitrombotisk behandling med direkta orala antikoagulantia (DOAC) och trombocythämmande medel med antitrombotisk behandling inklusive warfarin hos patienter med NVAF som genomgår perkutan kranskärlsintervention (PCI).1-4 Ingen av dessa studier rapporterade dock de angiografiska egenskaperna hos behandlade kranskärlsskador eller andra PCI-detaljer (som stentplacering, stentnummer, stentlängd, typ av bifurkation etc). Alla dessa egenskaper är etablerade bestämningsfaktorer för PCI-relaterad trombotisk risk. Dessutom var alla försök underdrivna för utvärdering av stenttrombos, istället var de drivna och fokuserade på större blödningshändelser. Slutligen har olika antitrombotiska regimer med DOAC och trombocythämmande medel (trippel- eller dubbelterapi) ännu inte jämförts.

3. STUDIERINGSBOK: Medel som dämpar dubbla trombocyter i kombination med oral antikoagulering (trippel antitrombotisk terapi) var guldstandarden efter PCI med stentimplantation hos patienter med NVAF. Dubbel trombocythämmande behandling (DAPT) rekommenderas för att minska risken för ischemiska komplikationer hos patienter som genomgår PCI och kombinationen av antikoagulantia med DAPT, en strategi som allmänt kallas trippel antitrombotisk behandling, ökar blödningsriskerna jämfört med användning av antikoagulant eller enbart DAPT. Därför har forskningen fokuserat på att välja en behandlingsstrategi som ger den optimala balansen mellan ischemiska och blödningsförekomster.1,2 Användningen av direkta orala antikoagulantia (DOAC) istället för traditionella antikoagulantia (warfarin och acenocumarol) växer, men deras korrekta hantering hos patienter med PCI med stentimplantation och samtidig indikation för trombocytdämpande terapi är fortfarande inte helt klarlagd. Nuvarande europeiska riktlinjer bygger fortfarande på svaga data. Nyligen jämförde fyra randomiserade kontrollerade studier dubbel antitrombotisk behandling med DOAC och trombocythämmande medel mot antitrombotisk behandling inklusive warfarin hos patienter med NVAF som genomgick PCI.1-4 Ingen av dessa studier rapporterade angiografiska egenskaper hos behandlade kranskärlsskador eller andra PCI-detaljer (stentplacering, stentnummer, stentlängd, typ av bifurkation etc). Alla dessa är etablerade bestämningsfaktorer för PCI-relaterad trombotisk risk. Dessutom var alla RCT:er underdrivna för utvärdering av stenttrombos, istället var de drivna och fokuserade på större blödningshändelser. Slutligen har olika antitrombotiska regimer med DOAC och trombocythämmande medel (trippel- eller dubbelterapi) ännu inte jämförts. Därför är syftet med denna utredares drivna prövning, retrospektiva, multicenter italienska register att beskriva kliniska och procedurmässiga egenskaper hos en stor befolkning i verkligheten som, baserat på lokal praxis, påbörjat trippel- eller dubbel antitrombotisk behandling efter PCI, och jämför olika antikoagulerande regimer (DOAC eller warfarin/acenokumarol) när det gäller effekt (trombos av kransstent och hjärtinfarkt) och säkerhet (större blödningar eller kliniskt relevanta icke-stora blödningar).

4. DETALJERAD BESKRIVNING Denna italienska, multicenter, retrospektiva observationsstudie syftar till att utvärdera hanteringen av antitrombotisk terapi med trombocythämmande terapi (enkel eller dubbel) och samtidig antikoagulantbehandling (med direkta orala antikoagulantia, DOAC eller warfarin/acenokumarol) hos patienter med NVAF. genomgår elektiv eller akut PCI med stentimplantation och de biverkningar (koronar stenttrombos, hjärtinfarkt och större blödningar) associerade med. Registret inkluderar alla på varandra följande patienter med NVAF som behandlats under de senaste 5 åren med PCI med stent (läkemedelsavgivande stent och/eller stent av bar metall).

Syftet med studien är att utvärdera säkerheten och effekten av trippel eller dubbel antitrombotisk behandling hos patienter som tar trippel antitrombotisk behandling (aspirin och en P2Y12-hämmare, förutom antingen en DOAC eller warfarin/acenokumarol) eller dubbel antitrombotisk behandling (aspirin eller P2Y12). hämmare utöver antingen en DOAC eller warfarin/acenokumarol) för att förebygga biverkningar efter PCI hos patienter med NVAF (eller förmaksfladder).

Behandling med adenosindifosfat (ADP) receptorantagonister (eller P2Y12-hämmare) inkluderar:

• Clopidogrel (Plavix®)
• Prasugrel (Efient®)
• Ticagrelor (Brilique®)

DOACs terapi inkluderar:

• Apixaban (Eliquis®)
• Dabigatran (Pradaxa®)
• Edoxaban (Lixiana®)
• Rivaroxaban (Xarelto®).

Oral antikoagulantterapi (OAT) inkluderar:

• Warfarin (Counmadin®)
• Acenocumarol (Sintrom®) FORSKNINGSFRÅGA OCH MÅL 5.1 PRIMÄR ENDPOINT

Det primära effektmåttet är den sammansatta säkerhetsändpunkten för förekomsten av stenttrombos och akut hjärtinfarkt (MI) efter 1 år.

Typ av stenttrombos enligt Academic Research Consortium (ARC) kriterier:

• Konkret eller bekräftad händelse (symptom som tyder på ett akut koronarsyndrom och angiografisk eller patologisk bekräftelse av stenttrombos)
• Trolig händelse (oförklarad död inom 30 dagar eller målkärlmyokardinfarkt utan angiografisk bekräftelse av stenttrombos)
• Möjlig händelse (alla oförklarade dödsfall efter 30 dagar)

Baserat på den tid som förflutit sedan stentimplantation kan stenttrombos klassificeras som:

• Tidig (0-30 dagar efter stentimplantation)
• Sen (>30 dagar)
• Mycket sent (>12 månader) Ofta delas tidig stenttrombos upp ytterligare i akuta (<24 timmar) och subakuta (1-30 dagar) händelser.

Typ av akut MI (STEMI och NSTEMI) klassificeras enligt Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Joint Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction.

• Spontan MI (Typ 1) kräver a) Detektering av en ökning och/eller minskning av hjärtbiomarkörvärden (helst cTn) med minst 1 värde >99:e percentilen av URL:en och b) Minst 1 av följande: 1) Symtom på myokardischemi 2) Nya eller förmodade nya signifikanta ST-segment-T-vågor (ST-T) förändringar eller ny LBBB på EKG:t 3) Utveckling av patologiska Q-vågor på EKG 4) Avbildningsbevis på ny förlust av livskraftigt myokardium eller nya regionala väggrörelseabnormalitet 5) Identifiering av en intrakoronar trombos genom angiografi eller obduktion.
• PCI-relaterad MI (Typ 4a eller periprocedural MI): MI associerad med och inträffar inom 48 timmar efter PCI, med förhöjning av hjärtbiomarkörvärden till >5 × 99:e percentilen av URL:en hos patienter med normala baslinjevärden (=99:e percentilens URL), eller en höjning av [cardiac biomarker]-värden =20 % om baslinjevärdena är förhöjda och är stabila eller fallande. Denna klassificering kräver också minst 1 av följande: a) Symtom som tyder på myokardischemi (dvs. förlängd ischemi =20 min) b) Nya ischemiska förändringar på EKG eller ny LBBB c) Angiografisk förlust av öppenhet i en större kransartär eller en sida gren eller ihållande långsamt flöde eller inget flöde eller embolisering d) Avbildningsbevis på ny förlust av livskraftigt myokard eller ny regional väggrörelseavvikelse.
• Stenttrombosrelaterad MI (Typ 4b): MI associerad med stenttrombos som detekterats genom kranskärlsangiografi eller vid obduktion, där symtom som tyder på myokardischemi förekommer, och med en ökning och/eller minskning av [hjärtbiomarkör]-värden, med minst 1 värde >99:e percentilen av webbadressen.
• Stentrestenosrelaterad MI (Typ 4c): MI associerad med stentrestenos som detekterats genom kranskärlsangiografi eller vid obduktion, som inträffar >48 timmar utan tecken på stenttrombos men med symtom som tyder på myokardischemi och med förhöjning av [hjärtbiomarkör]-värden till >99:e percentilen av webbadressen. Denna klassificering kräver också följande: a) Uppfyller inte kriterierna för någon annan klassificering av MI b) Förekomst av en =50 % stenos vid platsen för tidigare framgångsrik stent PCI eller en komplex lesion och ingen annan signifikant obstruktiv CAD av större svårighetsgrad efter 1) Initialt framgångsrik utplacering av stent, eller 2) Utvidgning av en kransartärstenos med ballongangioplastik till <50 % stenos.

5.2 SEKUNDÄR ENDPOINT

• Incidens av större blödningar och kliniskt relevanta icke-stora händelser enligt International Society Thrombosis Haemostasis (ISTH) kriterier [Tidsram: upp till 1 år sedan påbörjad antitrombotisk behandling]
• Incidens av tromboemboliska händelser (stroke, TIA, perifer emboli) [Tidsram: upp till 1 år sedan påbörjad antitrombotisk behandling]
• Hjärtinfarkt (STEMI och NSTEMI) [Tidsram: upp till 1 år sedan påbörjad antitrombotisk behandling] KRITERIER FÖR BEHÖRIGHET 6.1 INKLUSIONSKRITERIER
• Patienter som är 18 år eller äldre
• Patienter med diagnosen icke-klaffförmaksflimmer (eller förmaksfladder behandlade) med PCI och stent (läkemedelseluerande eller barmetallstent) som kräver trippel antitrombotisk behandling (dubbla trombocythämmande medel och oral antikoagulering) eller dubbel antitrombotisk behandling (enkelt trombocythämmande medel och oral antikoagulering )
• Patienter med NVAF som behandlas för elektiv PCI (i tävlingen av kroniska kranskärlssyndrom) eller brådskande (i tävlingen av ett akut koronarsyndrom: STEMI, NSTEMI, instabil angina).
• Patienter som ger det informerade samtycket.

6.2 EXKLUSIONSKRITERIER • Patienter med mindre än 6 månaders tillgänglig klinisk uppföljning

7.0 SÄKERHET BIVERKNINGAR/BIVERKNINGAR

Det finns ingen säkerhetsrapport för enskilda fall för denna analys, men alla biverkningar som utvärderas som primära och sekundära effektmått kommer att samlas in i CRF, analyseras och beskrivas i slutrapporten. Om den kan ge en säkerhetssignal kommer den att meddelas varje etisk kommitté och, i enlighet med lokal praxis vid varje center, rapporteras till den behöriga myndigheten.

STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN Kontinuerliga variabler kommer att rapporteras som medel±standardavvikelse (SD). Kategoriska variabler (såsom frekvenser eller procent) kommer att jämföras med χ2 eller Fishers exakta test som är lämpligt. Händelsefri överlevnad kommer att utvärderas enligt den ojusterade Kaplan-Meier-metoden och överlevnad mellan grupper kommer att jämföras med log-rank test (Cox-Mantel test). Multivariabel Cox-regressionsanalys kommer att utföras för att analysera inverkan av relevanta variabler på primära och sekundära effektmått.

Baserat på antagandet att 1500 patienter med icke-klaffförmaksflimmer (eller förmaksfladder) som behandlas med PCI och stent kommer att inkluderas och den förväntade incidensen av det primära effektmåttet är 1,5 % under upp till 1 års uppföljning, ger följande tabell precision på 95 % konfidensintervall för studiens slutpunkt:

Förväntad incidens Nedre gräns på 95 % KI Övre gräns på 95 % KI 1,5 % 0,9 % 2,1 % 1,2 % 0,7 % 1,7 %

1 % 0,5 % 1,5 %