Terapia antitrombotica tripla o doppia dopo intervento coronarico PCI (TRIDUAL-PCI) in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Registro multicentrico italiano nel mondo reale (TRIDUAL-PCI) (TRIDUAL-PCI)

INTRODUZIONE La terapia antitrombotica ottimale (combinazione di anticoagulanti e farmaci antipiastrinici) per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) dopo stenting coronarico non è nota. Negli ultimi anni, quattro studi randomizzati controllati hanno confrontato la doppia terapia antitrombotica con anticoagulanti orali diretti (DOAC) e agenti antipiastrinici rispetto alla terapia antitrombotica incluso il warfarin in pazienti con FANV sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI).1-4 Tuttavia, nessuno di questi studi ha riportato le caratteristiche angiografiche delle lesioni coronariche trattate né altri dettagli PCI (come posizione dello stent, numero di stent, lunghezza dello stent, tipo di biforcazione ecc.). Tutte queste caratteristiche sono stabilite determinanti del rischio trombotico correlato al PCI. Inoltre, tutti gli studi erano sottodimensionati per la valutazione della trombosi dello stent, invece erano potenziati e focalizzati sugli eventi di sanguinamento maggiore. Infine, non sono stati ancora confrontati diversi regimi antitrombotici con DOAC e agenti antipiastrinici (tripla o doppia terapia).

3. RAZIONALE DELLO STUDIO: Gli agenti soppressori delle piastrine doppie combinati con l'anticoagulazione orale (tripla terapia antitrombotica) erano il gold standard dopo PCI con impianto di stent nei pazienti con FANV. La doppia terapia antipiastrinica (DAPT) è raccomandata per ridurre il rischio di complicanze ischemiche nei pazienti sottoposti a PCI e la combinazione di anticoagulante con DAPT, una strategia generalmente chiamata tripla terapia antitrombotica, aumenta i rischi di sanguinamento rispetto all'uso di anticoagulante o DAPT da solo. Pertanto, la ricerca si è concentrata sulla scelta di una strategia terapeutica che fornisca l'equilibrio ottimale tra occorrenze ischemiche ed emorragiche.1,2 L'uso di anticoagulanti orali diretti (DOAC) al posto dei tradizionali anticoagulanti (warfarin e acenocumarol) è in espansione, ma la loro corretta gestione nei pazienti PCI con impianto di stent e concomitante indicazione alla terapia antipiastrinica non è ancora del tutto chiara. Le attuali linee guida europee si basano ancora su dati deboli. Recentemente, 4 studi randomizzati controllati hanno confrontato la doppia terapia antitrombotica con DOAC e agente antipiastrinico rispetto alla terapia antitrombotica incluso il warfarin in pazienti con FANV sottoposti a PCI.1-4 Nessuno di questi studi ha riportato le caratteristiche angiografiche delle lesioni coronariche trattate né altri dettagli PCI (posizione dello stent, numero di stent, lunghezza dello stent, tipo di biforcazione ecc.). Tutti questi sono determinanti stabiliti del rischio trombotico correlato a PCI. Inoltre, tutti gli RCT erano sottodimensionati per la valutazione della trombosi dello stent, invece erano potenziati e focalizzati sugli eventi di sanguinamento maggiore. Infine, non sono stati ancora confrontati diversi regimi antitrombotici con DOAC e agenti antipiastrinici (tripla o doppia terapia). Pertanto, lo scopo di questo registro italiano multicentrico, retrospettivo e retrospettivo, è quello di descrivere le caratteristiche cliniche e procedurali di un'ampia popolazione del mondo reale che ha iniziato, sulla base della pratica locale, la tripla o doppia terapia antitrombotica dopo PCI, confrontando diverse regimi anticoagulanti (DOAC o warfarin/acenocumarol) in termini di efficacia (trombosi dello stent coronarico e infarto del miocardio) e sicurezza (sanguinamento maggiore o sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante).

4. DESCRIZIONE DETTAGLIATA Questo studio osservazionale retrospettivo, multicentrico, italiano ha lo scopo di valutare la gestione della terapia antitrombotica con terapia antipiastrinica (singola o doppia) e concomitante terapia anticoagulante (con anticoagulanti orali diretti, DOAC o warfarin/acenocumarolo) in pazienti con FANV sottoposti a PCI elettiva o urgente con impianto di stent e gli eventi avversi (trombosi dello stent coronarico, infarto miocardico e sanguinamento maggiore) associati. Il registro include tutti i pazienti consecutivi con FANV trattati negli ultimi 5 anni con PCI con stent (stent a rilascio di farmaco e/o stent metallico nudo).

Lo scopo dello studio è valutare la sicurezza e l'efficacia della tripla o doppia terapia antitrombotica nei pazienti che assumono la tripla terapia antitrombotica (aspirina e un inibitore P2Y12, in aggiunta a un DOAC o warfarin/acenocumarolo) o doppia terapia antitrombotica (aspirina o P2Y12 inibitore oltre a un DOAC o warfarin/acenocumarolo) per la prevenzione di eventi avversi dopo PCI in pazienti con FANV (o flutter atriale).

La terapia con antagonisti del recettore dell'adenosina difosfato (ADP) (o inibitori P2Y12) include:

• Clopidogrel (Plavix®)
• Prasugrel (Efient®)
• Ticagrelor (Brilique®)

La terapia con DOAC include:

• Apixaban (Eliquis®)
• Dabigatran (Pradaxa®)
• Edoxaban (Lixiana®)
• Rivaroxaban (Xarelto®).

La terapia anticoagulante orale (OAT) include:

• Warfarin (Counmadin®)
• Acenocumarolo (Sintrom®) DOMANDA E OBIETTIVI DELLA RICERCA 5.1 ENDPOINT PRIMARIO

L'endpoint primario è l'endpoint composito di sicurezza dell'insorgenza di trombosi dello stent e infarto miocardico acuto (MI) a 1 anno.

Tipo di trombosi dello stent secondo i criteri dell'Academic Research Consortium (ARC):

• Evento definito o confermato (sintomi suggestivi di una sindrome coronarica acuta e conferma angiografica o patologica di trombosi dello stent)
• Evento probabile (morte inspiegabile entro 30 giorni o infarto miocardico del vaso bersaglio senza conferma angiografica di trombosi dello stent)
• Possibile evento (qualsiasi decesso inspiegabile dopo 30 giorni)

Sulla base del tempo trascorso dall'impianto dello stent, la trombosi dello stent può essere classificata come:

• Precoce (0-30 giorni dopo l'impianto dello stent)
• In ritardo (>30 giorni)
• Molto tardiva (>12 mesi) Spesso, la trombosi precoce dello stent è ulteriormente suddivisa in eventi acuti (<24 ore) e subacuti (1-30 giorni).

Il tipo di infarto miocardico acuto (STEMI e NSTEMI) è classificato secondo la Joint ESC/ACCF/AHA/ WHF Joint Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction.

• L'IM spontaneo (tipo 1) richiede a) il rilevamento di un aumento e/o diminuzione dei valori dei biomarcatori cardiaci (preferibilmente cTn) con almeno 1 valore >99° percentile dell'URL e b) almeno 1 dei seguenti: 1) sintomi di ischemia miocardica 2) Cambiamenti nuovi o presunti nuovi significativi dell'onda T del tratto ST (ST-T) o nuovo BBS all'ECG 3) Sviluppo di onde Q patologiche all'ECG 4) Evidenze di imaging di nuova perdita di miocardio vitale o nuova anormalità del movimento della parete 5) Identificazione di un trombo intracoronarico mediante angiografia o autopsia.
• IM correlato a PCI (Tipo 4a o IM periprocedurale): IM associato e verificatosi entro 48 ore da PCI, con elevazione dei valori dei biomarcatori cardiaci a >5 × 99° percentile dell'URL in pazienti con valori basali normali (=99° percentile URL), o un aumento dei valori di [biomarker cardiaco] = 20% se i valori basali sono elevati e stabili o in calo. Questa classificazione richiede anche almeno 1 dei seguenti: a) Sintomi suggestivi di ischemia miocardica (ossia, ischemia prolungata = 20 min) b) Nuove alterazioni ischemiche all'ECG o nuovo BBS c) Perdita angiografica di pervietà di un'arteria coronaria maggiore o di un lato branca o flusso lento persistente o flusso assente o embolizzazione d) Evidenza all'imaging di nuova perdita di miocardio vitale o nuova anomalia del movimento della parete regionale.
• IM correlato a trombosi dello stent (Tipo 4b): IM associato a trombosi dello stent come rilevato dall'angiografia coronarica o all'autopsia, in cui sono presenti sintomi suggestivi di ischemia miocardica e con un aumento e/o una diminuzione dei valori di [biomarker cardiaco], con almeno 1 valore >99esimo percentile dell'URL.
• IM correlato a restenosi dello stent (Tipo 4c): IM associato a restenosi dello stent come rilevato dall'angiografia coronarica o all'autopsia, che si verifica >48 ore senza evidenza di trombosi dello stent ma con sintomi suggestivi di ischemia miocardica e con valori elevati di [biomarker cardiaco] a >99° percentile dell'URL. Questa classificazione richiede anche quanto segue: a) Non soddisfa i criteri per qualsiasi altra classificazione di IM b) Presenza di una stenosi =50% nel sito di precedente PCI con stent riuscito o di una lesione complessa e nessun'altra CAD ostruttiva significativa di maggiore gravità a seguito 1) Posizionamento dello stent inizialmente riuscito, o 2) Dilatazione di una stenosi dell'arteria coronaria con angioplastica con palloncino a <50% di stenosi.

5.2 ENDPOINT SECONDARIO

• Incidenza di sanguinamento maggiore ed eventi non maggiori clinicamente rilevanti secondo i criteri dell'International Society Thrombosis Haemostasis (ISTH) [Intervallo di tempo: fino a 1 anno dall'inizio della terapia antitrombotica]
• Incidenza di eventi tromboembolici (ictus, TIA, embolia periferica) [Intervallo di tempo: fino a 1 anno dall'inizio della terapia antitrombotica]
• Infarto del miocardio (STEMI e NSTEMI) [Tempo: fino a 1 anno dall'inizio della terapia antitrombotica] CRITERI DI AMMISSIBILITÀ 6.1 CRITERI DI INCLUSIONE
• Pazienti di età pari o superiore a 18 anni
• Pazienti con diagnosi di fibrillazione atriale non valvolare (o flutter atriale trattato) con PCI e stent (a rilascio di farmaco o stent metallico nudo) che richiedono una tripla terapia antitrombotica (doppi agenti antipiastrinici e anticoagulanti orali) o doppia terapia antitrombotica (singolo agente antipiastrinico e anticoagulanti orali )
• Pazienti con FANV trattati per PCI elettiva (nell'ambito delle sindromi coronariche croniche) o urgente (nell'ambito delle sindromi coronariche acute: STEMI, NSTEMI, angina instabile).
• Pazienti che danno il consenso informato.

6.2 CRITERI DI ESCLUSIONE • Pazienti con meno di 6 mesi di disponibilità di follow-up clinico

7.0 EVENTI AVVERSI/REAZIONI AVVERSE PER LA SICUREZZA

Non esiste alcuna segnalazione di sicurezza del caso individuale per questa analisi, tuttavia, tutti gli eventi avversi valutati come endpoint primari e secondari saranno raccolti nel CRF, analizzati e descritti nella relazione finale. Se può lanciare un segnale di sicurezza, sarà notificato a ciascun Comitato Etico e, seguendo la prassi locale di ciascun centro, segnalato all'Autorità competente.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE Le variabili continue saranno riportate come media±deviazione standard (DS). Le variabili categoriali (come frequenze o percentuali) saranno confrontate con χ2 o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi. La sopravvivenza libera da eventi sarà valutata secondo il metodo Kaplan-Meier non aggiustato e le sopravvivenze tra i gruppi saranno confrontate utilizzando il log-rank test (test di Cox-Mantel). Verrà eseguita un'analisi di regressione di Cox multivariata per analizzare l'influenza delle variabili rilevanti sugli endpoint primari e secondari.

Sulla base del presupposto che verranno arruolati 1500 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (o flutter atriale) trattati con PCI e stent e l'incidenza prevista dell'endpoint primario è dell'1,5% durante un follow-up fino a 1 anno, la tabella seguente fornisce il precisione degli intervalli di confidenza al 95% per l'endpoint dello studio:

Incidenza attesa Limite inferiore dell'IC 95% Limite superiore dell'IC 95% 1,5% 0,9% 2,1% 1,2% 0,7% 1,7%

1% 0,5% 1,5%