Terapia antitrombótica tripla ou dupla após intervenção coronária ICP (TRIDUAL-ICP) em pacientes com fibrilação atrial não valvular. Registro multicêntrico italiano do mundo real (TRIDUAL-PCI) (TRIDUAL-PCI)

INTRODUÇÃO A terapia antitrombótica ideal (combinação de anticoagulantes e antiplaquetários) para pacientes com fibrilação atrial não valvular (FANV) após implante de stent coronário é desconhecida. Nos últimos anos, quatro ensaios clínicos randomizados compararam a terapia antitrombótica dupla com Anticoagulantes Orais Diretos (DOACs) e agente antiplaquetário versus terapia antitrombótica incluindo varfarina em pacientes com FANV submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP).1-4 No entanto, nenhum desses estudos relatou as características angiográficas das lesões coronárias tratadas nem outros detalhes da ICP (como localização do stent, número do stent, comprimento do stent, tipo de bifurcação, etc.). Todas essas características são determinantes estabelecidas do risco trombótico relacionado à ICP. Além disso, todos os estudos tinham poder insuficiente para a avaliação de trombose de stent, em vez disso, tinham poder e foco em grandes eventos hemorrágicos. Finalmente, diferentes regimes antitrombóticos com DOACs e agente antiplaquetário (terapia tripla ou dupla) ainda não foram comparados.

3. FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO: Agentes supressores duplos de plaquetas combinados com anticoagulação oral (terapia antitrombótica tripla) foi o padrão-ouro após ICP com implante de stent em pacientes com FANV. A terapia antiplaquetária dupla (DAPT) é recomendada para reduzir o risco de complicações isquêmicas em pacientes submetidos a ICP e a combinação de anticoagulante com DAPT, estratégia geralmente chamada de terapia antitrombótica tripla, aumenta os riscos de sangramento em comparação com o uso de anticoagulante ou DAPT isoladamente. Portanto, a pesquisa tem se concentrado na escolha de uma estratégia de tratamento que proporcione o equilíbrio ideal entre ocorrências isquêmicas e hemorrágicas.1,2 O uso de Anticoagulantes Orais Diretos (DOACs) em substituição aos anticoagulantes tradicionais (varfarina e acenocumarol) está em expansão, mas seu manejo adequado em pacientes ICP com implante de stent e indicação concomitante de terapia antiplaquetária ainda não está totalmente claro. As diretrizes europeias atuais ainda se baseiam em dados fracos. Recentemente, 4 ensaios clínicos randomizados compararam a terapia antitrombótica dupla com DOACs e agente antiplaquetário versus terapia antitrombótica incluindo varfarina em pacientes com NVAF submetidos a ICP.1-4 Nenhum desses estudos relatou as características angiográficas das lesões coronárias tratadas nem outros detalhes da ICP (localização do stent, número do stent, comprimento do stent, tipo de bifurcação, etc.). Todos esses são determinantes estabelecidos do risco trombótico relacionado à ICP. Além disso, todos os RCTs foram pouco potentes para a avaliação de trombose de stent, em vez disso foram potentes e focados em grandes eventos hemorrágicos. Finalmente, diferentes regimes antitrombóticos com DOACs e agente antiplaquetário (terapia tripla ou dupla) ainda não foram comparados. Portanto, o objetivo do registro italiano, retrospectivo e multicêntrico, dirigido por este investigador, é descrever as características clínicas e processuais de uma grande população do mundo real iniciada, com base na prática local, terapia antitrombótica tripla ou dupla após ICP, comparando diferentes regimes anticoagulantes (DOACs ou varfarina/acenocumarol) em termos de eficácia (trombose de stent coronário e enfarte do miocárdio) e segurança (hemorragia major ou hemorragia não major clinicamente relevante).

4. DESCRIÇÃO DETALHADA Este estudo observacional italiano, multicêntrico e retrospectivo tem como objetivo avaliar o manejo da terapia antitrombótica com terapia antiplaquetária (simples ou dupla) e terapia anticoagulante concomitante (com anticoagulantes orais diretos, DOACs ou varfarina/acenocumarol) em pacientes com FANV submetidos a ICP eletiva ou urgente com implante de stent e os eventos adversos (trombose de stent coronário, infarto do miocárdio e sangramento maior) associados. O registro inclui todos os pacientes consecutivos com FANV tratados nos últimos 5 anos por ICP com stent (stent farmacológico e/ou stent não revestido de metal).

O objetivo do estudo é avaliar a segurança e a eficácia da terapia antitrombótica tripla ou dupla em pacientes em terapia antitrombótica tripla (aspirina e um inibidor de P2Y12, além de DOACs ou varfarina/acenocumarol) ou terapia antitrombótica dupla (aspirina ou P2Y12 inibidor em adição a DOACs ou varfarina/acenocumarol) para a prevenção de eventos adversos após ICP em pacientes com NVAF (ou flutter atrial).

A terapia com antagonistas do receptor de difosfato de adenosina (ADP) (ou inibidores de P2Y12) inclui:

• Clopidogrel (Plavix®)
• Prasugrel (Efient®)
• Ticagrelor (Brilique®)

A terapia com DOACs inclui:

• Apixabana (Eliquis®)
• Dabigatrana (Pradaxa®)
• Edoxabana (Lixiana®)
• Rivaroxabana (Xarelto®).

A terapia anticoagulante oral (OAT) inclui:

• Varfarina (Counmadin®)
• Acenocumarol (Sintrom®) QUESTÃO DE PESQUISA E OBJETIVOS 5.1 ENDPOINT PRIMÁRIO

O endpoint primário é o endpoint composto de segurança da ocorrência de trombose de stent e infarto agudo do miocárdio (IM) em 1 ano.

Tipo de trombose de stent de acordo com os critérios do Academic Research Consortium (ARC):

• Evento definido ou confirmado (sintomas sugestivos de síndrome coronariana aguda e confirmação angiográfica ou patológica de trombose de stent)
• Evento provável (morte inexplicável em 30 dias ou infarto do miocárdio no vaso-alvo sem confirmação angiográfica de trombose de stent)
• Evento possível (qualquer morte inexplicável após 30 dias)

Com base no tempo decorrido desde a implantação do stent, a trombose do stent pode ser classificada como:

• Precoce (0-30 dias após a implantação do stent)
• Tarde (>30 dias)
• Muito tardia (>12 meses) Frequentemente, a trombose precoce de stent é ainda subdividida em eventos agudos (<24 horas) e subagudos (1-30 dias).

O tipo de infarto agudo do miocárdio (STEMI e NSTEMI) é classificado de acordo com a Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Joint Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction.

• O IM espontâneo (Tipo 1) requer a) Detecção de aumento e/ou queda dos valores de biomarcadores cardíacos (preferencialmente cTn) com pelo menos 1 valor > percentil 99 do URL e b) Pelo menos 1 dos seguintes: 1) Sintomas de isquemia miocárdica 2) Novas ou presumidas novas alterações significativas da onda T do segmento ST (ST-T) ou novo BRE no ECG 3) Desenvolvimento de ondas Q patológicas no ECG 4) Evidências de imagem de nova perda de miocárdio viável ou nova lesão regional anormalidade do movimento da parede 5) Identificação de um trombo intracoronário por angiografia ou autópsia.
• IAM relacionado à ICP (Tipo 4a ou IAM periprocedimento): IAM associado e ocorrido dentro de 48 horas após a ICP, com elevação dos valores dos biomarcadores cardíacos para >5 × 99º percentil do URL em pacientes com valores basais normais (= 99º URL do percentil), ou um aumento dos valores de [biomarcador cardíaco] = 20% se os valores basais estiverem elevados e estáveis ​​ou em queda. Esta classificação também requer pelo menos 1 dos seguintes: a) Sintomas sugestivos de isquemia miocárdica (ou seja, isquemia prolongada = 20min) b) Novas alterações isquêmicas no ECG ou novo BRE c) Perda angiográfica de patência de uma artéria coronária principal ou lateral ramificação ou fluxo lento persistente ou sem fluxo ou embolização d) Evidências de imagem de nova perda de miocárdio viável ou nova anormalidade de movimento de parede regional.
• IM relacionado à trombose de stent (Tipo 4b): IM associado a trombose de stent detectada por angiografia coronária ou na autópsia, onde sintomas sugestivos de isquemia miocárdica estão presentes e com aumento e/ou queda dos valores de [biomarcador cardíaco], com pelo menos 1 valor > percentil 99 da URL.
• IAM relacionado à reestenose de stent (Tipo 4c): IAM associado à reestenose de stent detectada por angiografia coronária ou na autópsia, ocorrendo >48 h sem evidência de trombose de stent, mas com sintomas sugestivos de isquemia miocárdica e com elevação dos valores de [biomarcador cardíaco] para > percentil 99 do URL. Essa classificação também requer o seguinte: a) Não atende aos critérios para nenhuma outra classificação de IM b) Presença de estenose = 50% no local de ICP de stent anterior bem-sucedida ou lesão complexa e nenhuma outra DAC obstrutiva significativa de maior gravidade após 1) Implantação de stent inicialmente bem-sucedida ou 2) Dilatação de uma estenose da artéria coronária com angioplastia com balão para <50% de estenose.

5.2 ENDPOINT SECUNDÁRIO

• Incidência de sangramento maior e eventos não maiores clinicamente relevantes de acordo com os critérios da Sociedade Internacional de Trombose Hemostasia (ISTH) [Período de tempo: até 1 ano desde o início da terapia antitrombótica]
• Incidência de eventos tromboembólicos (AVC, AIT, embolia periférica) [Prazo: até 1 ano desde o início da terapia antitrombótica]
• Infarto do miocárdio (STEMI e NSTEMI) [Período de tempo: até 1 ano desde o início da terapia antitrombótica] CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE 6.1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
• Pacientes com 18 anos ou mais
• Pacientes com diagnóstico de fibrilação atrial não valvular (ou flutter atrial tratados) com ICP e stent (stent farmacológico ou metálico) que necessitam de terapia antitrombótica tripla (antiplaquetários duplos e anticoagulação oral) ou terapia antitrombótica dupla (antiplaquetário único e anticoagulação oral) )
• Pacientes com NVAF tratados para ICP eletiva (no concurso de síndromes coronárias crónicas) ou urgente (no concurso de síndromes coronárias agudas: STEMI, NSTEMI, angina instável).
• Pacientes que dão o consentimento informado.

6.2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO • Pacientes com menos de 6 meses de disponibilidade de acompanhamento clínico

7.0 EVENTOS ADVERSOS/REAÇÕES ADVERSAS DE SEGURANÇA

Não existe nenhum relatório de segurança de caso individual para esta análise, no entanto, todos os eventos adversos avaliados como endpoints primários e secundários serão coletados no CRF, analisados ​​e descritos no relatório final. Caso possa levantar um sinal de segurança, será notificado a cada Comitê de Ética e, seguindo a prática local de cada centro, relatado à Autoridade competente.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS As variáveis ​​contínuas serão relatadas como média±desvio padrão (DP). Variáveis ​​categóricas (como frequências ou porcentagens) serão comparadas com χ2 ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. A sobrevida livre de eventos será avaliada pelo método de Kaplan-Meier não ajustado e a sobrevida entre os grupos será comparada pelo teste de log-rank (teste de Cox-Mantel). A análise multivariável de regressão de Cox será realizada para analisar a influência de variáveis ​​relevantes nos desfechos primários e secundários.

Com base na suposição de que 1.500 pacientes com fibrilação atrial não valvular (ou flutter atrial) tratados com ICP e stent serão inscritos e a incidência esperada do desfecho primário é de 1,5% durante até 1 ano de acompanhamento, a tabela a seguir fornece o precisão de intervalos de confiança de 95% para o ponto final do estudo:

Incidência esperada Limite inferior de 95% CI Limite superior de 95% CI 1,5% 0,9% 2,1% 1,2% 0,7% 1,7%

1% 0,5% 1,5%