Trojitá nebo duální antitrombotická terapie po PCI (TRIDUAL-PCI) koronární intervence u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Skutečný italský multicentrický registr (TRIDUAL-PCI) (TRIDUAL-PCI)

ÚVOD Optimální antitrombotická léčba (kombinace antikoagulancií a antiagregačních léků) u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) po koronárním stentování není známa. V posledních letech srovnávaly čtyři randomizované kontrolované studie dvojitou antitrombotickou léčbu přímými perorálními antikoagulancii (DOAC) a antiagregační látkou oproti antitrombotické léčbě včetně warfarinu u pacientů s NVAF podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI).1-4 Žádná z těchto studií však neuvedla angiografické rysy léčených koronárních lézí ani další podrobnosti PCI (jako umístění stentu, číslo stentu, délka stentu, typ bifurkace atd.). Všechny tyto charakteristiky jsou určujícími faktory trombotického rizika souvisejícího s PCI. Kromě toho byly všechny studie nedostatečné pro hodnocení trombózy stentu, místo toho byly výkonné a zaměřené na závažné krvácivé příhody. A konečně, různé antitrombotické režimy s DOAC a antiagregační látkou (trojitá nebo duální terapie) dosud nebyly porovnány.

3. ODŮVODNĚNÍ STUDIE: Látky potlačující dvojité destičky v kombinaci s perorální antikoagulací (trojitá antitrombotická terapie) byly zlatým standardem po PCI s implantací stentu u pacientů s NVAF. Duální antiagregační léčba (DAPT) se doporučuje ke snížení rizika ischemických komplikací u pacientů podstupujících PCI a kombinace antikoagulancia s DAPT, strategie obecně nazývaná trojitá antitrombotická léčba, zvyšuje riziko krvácení ve srovnání s použitím antikoagulancia nebo samotného DAPT. Výzkum se proto zaměřil na výběr léčebné strategie, která poskytuje optimální rovnováhu mezi výskytem ischemie a krvácení.1,2 Používání přímých perorálních antikoagulancií (DOAC) místo tradičních antikoagulancií (warfarin a acenokumarol) se rozšiřuje, ale jejich správné vedení u pacientů s PCI s implantací stentu a současnou indikací k antiagregační léčbě stále není zcela jasné. Současné evropské pokyny jsou stále založeny na slabých datech. Nedávno srovnávaly 4 randomizované kontrolované studie dvojitou antitrombotickou léčbu s DOAC a antiagregační látkou oproti antitrombotické léčbě včetně warfarinu u pacientů s NVAF podstupujících PCI.1-4 Žádná z těchto studií neuvedla angiografické rysy léčených koronárních lézí ani další podrobnosti o PCI (umístění stentu, číslo stentu, délka stentu, typ bifurkace atd.). To vše jsou zavedené determinanty trombotického rizika souvisejícího s PCI. Navíc všechny RCT byly nedostatečné pro hodnocení trombózy stentu, místo toho byly poháněny a zaměřeny na závažné krvácivé příhody. A konečně, různé antitrombotické režimy s DOAC a antiagregační látkou (trojitá nebo duální terapie) dosud nebyly porovnány. Cílem tohoto retrospektivního multicentrického italského registru řízené výzkumným pracovníkem je proto popsat klinické a procedurální charakteristiky velké populace v reálném světě, u které byla na základě místní praxe zahájena trojitá nebo dvojitá antitrombotická léčba po PCI, a porovnat různé antikoagulační režimy (DOAC nebo warfarin/acenokumarol) z hlediska účinnosti (trombóza koronárního stentu a infarkt myokardu) a bezpečnosti (velké krvácení nebo klinicky významné méně závažné krvácení).

4. PODROBNÝ POPIS Tato italská, multicentrická, retrospektivní observační studie je zaměřena na zhodnocení managementu antitrombotické terapie s antiagregační terapií (jednoduchou nebo duální) a konkomitantní antikoagulační terapií (s přímými perorálními antikoagulancii, DOAC nebo warfarinem/acenokumarolem) u pacientů s NVAF podstupující elektivní nebo urgentní PCI s implantací stentu a nežádoucí příhody (trombóza koronárního stentu, infarkt myokardu a velké krvácení) spojené s. Registr zahrnuje všechny po sobě jdoucí pacienty s NVAF léčené v posledních 5 letech PCI se stentem (lékový stent a/nebo holým kovovým stentem).

Cílem studie je zhodnotit bezpečnost a účinnost trojité nebo duální antitrombotické léčby u pacientů užívajících trojitou antitrombotickou léčbu (aspirin a inhibitor P2Y12, navíc buď k DOAC nebo warfarinu/acenokumarolu) nebo duální antitrombotickou léčbu (aspirin nebo P2Y12 inhibitor kromě buď DOAC nebo warfarinu/acenokumarolu) pro prevenci nežádoucích účinků po PCI u pacientů s NVAF (nebo flutterem síní).

Léčba antagonisty receptoru adenosindifosfátu (ADP) (nebo inhibitory P2Y12) zahrnuje:

• Clopidogrel (Plavix®)
• prasugrel (Efient®)
• Ticagrelor (Brilique®)

Léčba DOAC zahrnuje:

• Apixaban (Eliquis®)
• Dabigatran (Pradaxa®)
• Edoxaban (Lixiana®)
• Rivaroxaban (Xarelto®).

Perorální antikoagulační léčba (OAT) zahrnuje:

• Warfarin (Counmadin®)
• Acenocumarol (Sintrom®) VÝZKUMNÁ OTÁZKA A CÍLE 5.1 ​​PRIMÁRNÍ KONCOVÝ BOD

Primárním cílovým parametrem je bezpečnostní složený cílový bod výskytu trombózy stentu a akutního infarktu myokardu (IM) po 1 roce.

Typ trombózy stentu podle kritérií Academic Research Consortium (ARC):

• Definitivní nebo potvrzená příhoda (symptomy naznačující akutní koronární syndrom a angiografické nebo patologické potvrzení trombózy stentu)
• Pravděpodobná událost (nevysvětlitelná smrt do 30 dnů nebo infarkt myokardu cílové cévy bez angiografického potvrzení trombózy stentu)
• Možná událost (jakákoli nevysvětlitelná smrt po 30 dnech)

Na základě doby, která uplynula od implantace stentu, lze trombózu stentu klasifikovat jako:

• Časně (0-30 dní po implantaci stentu)
• Pozdě (>30 dní)
• Velmi pozdní (>12 měsíců) Časná trombóza stentu se často dále dělí na akutní (<24 hodin) a subakutní (1-30 dní) příhody.

Typ akutního infarktu myokardu (STEMI a NSTEMI) je klasifikován podle Společné pracovní skupiny ESC/ACCF/AHA/WHF pro univerzální definici infarktu myokardu.

• Spontánní IM (typ 1) vyžaduje a) detekci vzestupu a/nebo poklesu hodnot srdečních biomarkerů (nejlépe cTn) s alespoň 1 hodnotou > 99. percentil URL ab) alespoň 1 z následujících: 1) Příznaky ischemie myokardu 2) Nové nebo předpokládané nové významné změny ST-segmentu-T vlny (ST-T) nebo nové LBBB na EKG 3) Rozvoj patologických Q vln na EKG 4) Zobrazovací průkaz nové ztráty viabilního myokardu nebo nové regionální abnormalita pohybu stěny 5) Identifikace intrakoronárního trombu angiografií nebo pitvou.
• IM související s PCI (typ 4a nebo periprocedurální IM): IM spojený s PCI a vyskytující se do 48 hodin po PCI, se zvýšením hodnot srdečních biomarkerů na > 5 × 99. percentil URL u pacientů s normálními výchozími hodnotami (= 99. percentil URL), nebo vzestup hodnot [kardiálního biomarkeru] = 20 %, pokud jsou výchozí hodnoty zvýšené a jsou stabilní nebo klesající. Tato klasifikace také vyžaduje alespoň 1 z následujících: a) Příznaky svědčící pro ischemii myokardu (tj. prodloužená ischémie = 20 min) b) Nové ischemické změny na EKG nebo nové LBBB c) Angiografická ztráta průchodnosti hlavní koronární tepny nebo boku větev nebo přetrvávající pomalý průtok nebo žádný průtok nebo embolizace d) Zobrazovací důkaz nové ztráty životaschopného myokardu nebo nové abnormality pohybu regionální stěny.
• IM související s trombózou stentu (typ 4b): IM spojený s trombózou stentu zjištěnou koronární angiografií nebo při pitvě, kde jsou přítomny příznaky naznačující ischemii myokardu a se vzestupem a/nebo poklesem hodnot [kardiálních biomarkerů] s alespoň 1 hodnota > 99. percentil adresy URL.
• IM související s restenózou stentu (typ 4c): IM spojený s restenózou stentu zjištěnou koronární angiografií nebo při pitvě, vyskytující se > 48 hodin bez známek trombózy stentu, ale se symptomy připomínajícími ischemii myokardu a se zvýšením hodnot [kardiálních biomarkerů] na >99. percentil adresy URL. Tato klasifikace také vyžaduje následující: a) Nesplňuje kritéria pro žádnou jinou klasifikaci IM b) Přítomnost a =50% stenózy v místě předchozí úspěšné PCI stentu nebo komplexní léze a žádná další významná obstrukční ICHS větší závažnosti po 1) Počáteční úspěšné nasazení stentu nebo 2) Dilatace stenózy koronární arterie s balónkovou angioplastikou na <50% stenózu.

5.2 SEKUNDÁRNÍ KONCOVÝ BOD

• Výskyt velkého krvácení a klinicky relevantních nezávažných příhod podle kritérií International Society Thrombosis Haemostasis (ISTH) [Časový rámec: do 1 roku od zahájení antitrombotické léčby]
• Výskyt tromboembolických příhod (mrtvice, TIA, periferní embolie) [Časový rámec: do 1 roku od zahájení antitrombotické léčby]
• Infarkt myokardu (STEMI a NSTEMI) [Časový rámec: do 1 roku od zahájení antitrombotické léčby] KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI 6.1 KRITÉRIA ZAHRNUTÍ
• Pacienti ve věku 18 let nebo starší
• Pacienti s diagnózou nevalvulární fibrilace síní (nebo léčeným flutterem síní) s PCI a stentem (lékový stent nebo holým kovovým stentem) vyžadující trojitou antitrombotickou léčbu (dvojitá antiagregancia a perorální antikoagulační léčbu) nebo duální antitrombotickou léčbu (jednotlivé protidestičkové činidlo a perorální antikoagulační léčba )
• Pacienti s NVAF léčení pro elektivní PCI (v soutěži chronických koronárních syndromů) nebo urgentní (v soutěži akutních koronárních syndromů: STEMI, NSTEMI, nestabilní angina pectoris).
• Pacienti, kteří dávají informovaný souhlas.

6.2 KRITÉRIA VYLOUČENÍ • Pacienti s dostupností klinického sledování méně než 6 měsíců

7.0 BEZPEČNOST NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI/NEŽÁDOUCÍ REAKCE

Pro tuto analýzu neexistuje žádné hlášení o bezpečnosti jednotlivých případů, nicméně všechny nežádoucí příhody hodnocené jako primární a sekundární koncové body budou shromážděny v CRF, analyzovány a popsány v závěrečné zprávě. Pokud může vyvolat bezpečnostní signál, bude o tom informována každá etická komise a v souladu s místní praxí každého centra bude oznámena příslušnému úřadu.

STATISTICKÉ ÚVAHY Spojité proměnné budou vykazovány jako průměr ± standardní odchylka (SD). Kategorické proměnné (jako jsou četnosti nebo procenta) budou porovnány s χ2 nebo podle potřeby s Fisherovým exaktním testem. Přežití bez příhody bude hodnoceno podle neupravené Kaplan-Meierovy metody a přežití mezi skupinami bude porovnáno pomocí log-rank testu (Cox-Mantelův test). Pro analýzu vlivu relevantních proměnných na primární a sekundární koncové body bude provedena multivariabilní Cox-regresní analýza.

Na základě předpokladu, že bude zařazeno 1 500 pacientů s nevalvulární fibrilací síní (nebo flutterem síní) léčenými PCI a stentem a očekávaná incidence primárního cílového ukazatele je 1,5 % během až 1letého sledování, následující tabulka poskytuje přesnost 95% intervalů spolehlivosti pro koncový bod studie:

Očekávaný výskyt Dolní hranice 95 % CI Horní hranice 95 % CI 1,5 % 0,9 % 2,1 % 1,2 % 0,7 % 1,7 %

1 % 0,5 % 1,5 %