Potrójna lub podwójna terapia przeciwzakrzepowa po PCI (TRIDUAL-PCI) po interwencji wieńcowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków. Włoski rejestr wieloośrodkowy w świecie rzeczywistym (TRIDUAL-PCI) (TRIDUAL-PCI)

WPROWADZENIE Nie jest znana optymalna terapia przeciwzakrzepowa (połączenie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych) u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) po wszczepieniu stentu wieńcowego. W ostatnich latach w czterech randomizowanych badaniach kontrolowanych porównywano podwójną terapię przeciwzakrzepową z bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi (DOAC) i lekiem przeciwpłytkowym z terapią przeciwzakrzepową, w tym warfaryną, u pacjentów z NVAF poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).1-4 Jednak w żadnym z tych badań nie podano angiograficznych cech leczonych zmian w tętnicach wieńcowych ani innych szczegółów dotyczących PCI (takich jak lokalizacja stentu, liczba stentów, długość stentu, rodzaj rozwidlenia itp.). Wszystkie te cechy są uznanymi determinantami ryzyka zakrzepowego związanego z PCI. Co więcej, wszystkie badania miały niewystarczającą moc do oceny zakrzepicy w stencie, zamiast tego były zasilane i koncentrowały się na poważnych krwawieniach. Wreszcie, nie porównano jeszcze różnych schematów leczenia przeciwzakrzepowego z DOAC i lekiem przeciwpłytkowym (terapia potrójna lub podwójna).

3. UZASADNIENIE BADANIA: Podwójne hamowanie płytek krwi w połączeniu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (potrójna terapia przeciwzakrzepowa) było złotym standardem po PCI z implantacją stentu u pacjentów z NVAF. Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) jest zalecana w celu zmniejszenia ryzyka powikłań niedokrwiennych u pacjentów poddawanych PCI, a połączenie antykoagulantu z DAPT, strategia ogólnie nazywana potrójną terapią przeciwzakrzepową, zwiększa ryzyko krwawienia w porównaniu ze stosowaniem samego antykoagulantu lub DAPT. Dlatego też badania koncentrowały się na wyborze strategii leczenia, która zapewnia optymalną równowagę między występowaniem niedokrwienia i krwawienia.1,2 Stosowanie bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC) zamiast tradycyjnych antykoagulantów (warfaryny i acenokumarolu) jest coraz szersze, jednak ich właściwe postępowanie u pacjentów przez PCI z implantacją stentu i towarzyszącym wskazaniem do terapii przeciwpłytkowej wciąż nie jest do końca jasne. Obecne europejskie wytyczne nadal opierają się na słabych danych. Ostatnio w 4 badaniach z randomizacją porównano podwójną terapię przeciwzakrzepową z DOAC i lekiem przeciwpłytkowym z terapią przeciwzakrzepową, w tym warfaryną, u pacjentów z NVAF poddawanych PCI.1-4 W żadnym z tych badań nie podano angiograficznych cech leczonych zmian w tętnicach wieńcowych ani innych szczegółów dotyczących PCI (położenie stentu, numer stentu, długość stentu, rodzaj rozwidlenia itp.). Wszystko to są ustalone determinanty ryzyka zakrzepowego związanego z PCI. Co więcej, wszystkie RCT miały niewystarczającą moc do oceny zakrzepicy w stencie, zamiast tego były zasilane i koncentrowały się na poważnych krwawieniach. Wreszcie, nie porównano jeszcze różnych schematów leczenia przeciwzakrzepowego z DOAC i lekiem przeciwpłytkowym (terapia potrójna lub podwójna). Dlatego celem prowadzonego przez tego badacza badania, retrospektywnego, wieloośrodkowego włoskiego rejestru jest opisanie klinicznej i proceduralnej charakterystyki rzeczywistej dużej populacji, w której rozpoczęto, na podstawie lokalnej praktyki, potrójną lub podwójną terapię przeciwzakrzepową po PCI, porównując różne schematy leczenia przeciwkrzepliwego (DOAC lub warfaryna/acenokumarol) pod względem skuteczności (zakrzepica w stencie wieńcowym i zawał mięśnia sercowego) i bezpieczeństwa (poważne krwawienia lub klinicznie istotne krwawienia inne niż poważne).

4. OPIS SZCZEGÓŁOWY To włoskie, wieloośrodkowe, retrospektywne badanie obserwacyjne ma na celu ocenę postępowania w leczeniu przeciwzakrzepowym z terapią przeciwpłytkową (pojedynczą lub podwójną) i jednoczesną terapią przeciwzakrzepową (z bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, DOAC lub warfaryną/acenokumarolem) u pacjentów z NVAF poddawanych planowej lub pilnej PCI z implantacją stentu i zdarzeniami niepożądanymi (zakrzepica w stencie wieńcowym, zawał mięśnia sercowego i duże krwawienie) z tym związane. Rejestr obejmuje wszystkich kolejnych pacjentów z NVAF leczonych w ciągu ostatnich 5 lat przez PCI ze stentem (stentem uwalniającym lek i/lub gołym metalowym stentem).

Celem badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności potrójnej lub podwójnej terapii przeciwzakrzepowej u pacjentów stosujących potrójną terapię przeciwzakrzepową (aspiryna i inhibitor P2Y12, oprócz DOAC lub warfaryny/acenokumarolu) lub podwójną terapię przeciwzakrzepową (aspiryna lub P2Y12 inhibitor oprócz DOAC lub warfaryny/acenokumarolu) w zapobieganiu zdarzeniom niepożądanym po PCI u pacjentów z NVAF (lub trzepotaniem przedsionków).

Terapia antagonistami receptora difosforanu adenozyny (ADP) (lub inhibitorami P2Y12) obejmuje:

• Klopidogrel (Plavix®)
• Prasugrel (Efient®)
• Tikagrelor (Brilique®)

Terapia DOAC obejmuje:

• Apiksaban (Eliquis®)
• Dabigatran (Pradaxa®)
• Edoksaban (Lixiana®)
• Rywaroksaban (Xarelto®).

Doustna terapia przeciwzakrzepowa (OAT) obejmuje:

• Warfaryna (Counmadin®)
• Acenocumarol (Sintrom®) PYTANIE I CELE BADAWCZE 5.1 ​​PIERWOTNY PUNKT KOŃCOWY

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest złożony punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa dotyczący wystąpienia zakrzepicy w stencie i ostrego zawału mięśnia sercowego (MI) po 1 roku.

Rodzaj zakrzepicy w stencie według kryteriów Academic Research Consortium (ARC):

• Zdarzenie określone lub potwierdzone (objawy sugerujące ostry zespół wieńcowy oraz angiograficzne lub patologiczne potwierdzenie zakrzepicy w stencie)
• Prawdopodobne zdarzenie (niewyjaśniona śmierć w ciągu 30 dni lub zawał mięśnia sercowego naczynia docelowego bez angiograficznego potwierdzenia zakrzepicy w stencie)
• Możliwe zdarzenie (każda niewyjaśniona śmierć po 30 dniach)

Na podstawie czasu, jaki upłynął od implantacji stentu, zakrzepicę w stencie można podzielić na:

• Wczesna (0-30 dni po implantacji stentu)
• Późno (>30 dni)
• Bardzo późna (>12 miesięcy) Często wczesną zakrzepicę w stencie dzieli się dalej na ostre (<24 godziny) i podostre (1-30 dni).

Typ ostrego zawału mięśnia sercowego (STEMI i NSTEMI) jest klasyfikowany zgodnie z połączoną grupą zadaniową ESC/ACCF/AHA/WHF ds. uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego.

• Spontaniczny zawał mięśnia sercowego (typu 1) wymaga: a) wykrycia wzrostu i/lub spadku wartości biomarkerów sercowych (najlepiej cTn) z co najmniej 1 wartością >99 percentyla adresu URL oraz b) co najmniej 1 z następujących kryteriów: 1) objawy niedokrwienie mięśnia sercowego 2) Nowe lub przypuszczalnie nowe istotne zmiany w odcinku ST załamka T (ST-T) lub nowy LBBB w EKG 3) Rozwój patologicznych załamków Q w EKG 4) Obrazowe dowody nowej utraty żywotnego mięśnia sercowego lub nowych nieprawidłowość ruchomości ściany 5) Identyfikacja skrzepliny wewnątrzwieńcowej za pomocą angiografii lub sekcji zwłok.
• MI związany z PCI (typu 4a lub MI okołozabiegowy): MI związany z PCI i występujący w ciągu 48 godzin od PCI, z podwyższeniem wartości biomarkerów sercowych do >5 × 99 percentyla URL u pacjentów z prawidłowymi wartościami początkowymi (=99 percentyl URL), lub wzrost wartości [biomarkerów sercowych] = 20%, jeśli wartości wyjściowe są podwyższone i stabilne lub spadają. Klasyfikacja ta wymaga również spełnienia co najmniej 1 z następujących kryteriów: a) Objawy sugerujące niedokrwienie mięśnia sercowego (tj. przedłużające się niedokrwienie = 20 min) b) Nowe zmiany niedokrwienne w EKG lub nowym LBBB c) Angiograficzna utrata drożności głównej tętnicy wieńcowej lub bocznej odgałęzienie lub utrzymujący się powolny przepływ lub brak przepływu lub zator d) Obrazowanie dowodów nowej utraty żywotnego mięśnia sercowego lub nowych regionalnych nieprawidłowości ruchu ściany.
• MI związany z zakrzepicą w stencie (typ 4b): MI związany z zakrzepicą w stencie wykrytą w koronarografii lub podczas sekcji zwłok, gdy występują objawy sugerujące niedokrwienie mięśnia sercowego oraz ze wzrostem i (lub) spadkiem wartości [biomarkerów sercowych], z co najmniej 1 wartość >99 percentyl adresu URL.
• MI związany z restenozą w stencie (typ 4c): MI związany z restenozą w stencie wykrytą w koronarografii lub podczas sekcji zwłok, występujący > 48 h bez cech zakrzepicy w stencie, ale z objawami sugerującymi niedokrwienie mięśnia sercowego i ze zwiększeniem wartości [biomarkerów sercowych] do >99 percentyl adresu URL. Ta klasyfikacja wymaga również, aby: a) nie spełniał kryteriów żadnej innej klasyfikacji MI b) obecność zwężenia = 50% w miejscu wcześniejszej udanej PCI stentu lub złożonej zmiany oraz braku innej istotnej obturacyjnej CAD o większym nasileniu po 1) Początkowo udane założenie stentu lub 2) Rozszerzenie zwężenia tętnicy wieńcowej za pomocą angioplastyki balonowej do zwężenia <50%.

5.2 DRUGORZĘDOWY PUNKT KOŃCOWY

• Częstość występowania poważnych krwawień i klinicznie istotnych zdarzeń innych niż poważne zgodnie z kryteriami International Society Thrombosis Haemostasis (ISTH) [Przedział czasowy: do 1 roku od rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego]
• Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (udar, TIA, zatorowość obwodowa) [Przedział czasowy: do 1 roku od rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego]
• Zawał mięśnia sercowego (STEMI i NSTEMI) [Przedział czasowy: do 1 roku od rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego] KRYTERIA KWALIFIKACYJNE 6.1 KRYTERIA WŁĄCZENIA
• Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi
• Pacjenci z rozpoznaniem niezastawkowego migotania przedsionków (lub leczeni trzepotaniem przedsionków) z PCI i stentem (uwalniającym lek lub gołym metalowym stentem) wymagającym potrójnej terapii przeciwzakrzepowej (podwójne leki przeciwpłytkowe i doustny lek przeciwzakrzepowy) lub podwójnej terapii przeciwzakrzepowej (pojedynczy lek przeciwpłytkowy i doustny lek przeciwzakrzepowy) )
• Pacjenci z NVAF leczeni do planowej PCI (w przebiegu przewlekłych zespołów wieńcowych) lub pilnej (w przebiegu ostrych zespołów wieńcowych: STEMI, NSTEMI, niestabilna dławica piersiowa).
• Pacjenci, którzy wyrażą świadomą zgodę.

6.2 KRYTERIA WYKLUCZENIA • Pacjenci z okresem obserwacji klinicznej krótszym niż 6 miesięcy

7.0 ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA/REAKCJE NIEPOŻĄDANE

Nie istnieją żadne raporty dotyczące bezpieczeństwa dla poszczególnych przypadków dla tej analizy, jednak wszystkie zdarzenia niepożądane ocenione jako pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe zostaną zebrane w CRF, przeanalizowane i opisane w raporcie końcowym. Jeśli może to stanowić sygnał bezpieczeństwa, zostanie to zgłoszone każdej komisji etycznej i, zgodnie z lokalną praktyką każdego ośrodka, zgłoszone właściwemu organowi.

UWAGI STATYSTYCZNE Zmienne ciągłe będą przedstawiane jako średnia ± odchylenie standardowe (SD). Zmienne kategoryczne (takie jak częstości lub procenty) zostaną porównane odpowiednio z χ2 lub dokładnym testem Fishera. Przeżycie wolne od zdarzeń zostanie ocenione zgodnie z nieskorygowaną metodą Kaplana-Meiera, a przeżycia między grupami zostaną porównane przy użyciu testu log-rank (test Coxa-Mantela). Przeprowadzona zostanie wielowymiarowa analiza regresji Coxa w celu przeanalizowania wpływu odpowiednich zmiennych na pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe.

Opierając się na założeniu, że 1500 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (lub trzepotaniem przedsionków) leczonych PCI i stentem zostanie włączonych do badania, a oczekiwana częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosi 1,5% w okresie do 1 roku obserwacji, w poniższej tabeli przedstawiono precyzja 95% przedziałów ufności dla punktu końcowego badania:

Spodziewana częstość występowania Dolna granica 95% CI Górna granica 95% CI 1,5% 0,9% 2,1% 1,2% 0,7% 1,7%

1% 0,5% 1,5%