Drievoudige of dubbele antitrombotische therapie na PCI (TRIDUAL-PCI) coronaire interventie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren. Real-world Italiaans Multicenter-register (TRIDUAL-PCI) (TRIDUAL-PCI)

INLEIDING De optimale antitrombotische therapie (combinatie van anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers) voor patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF) na coronaire stenting is onbekend. In de afgelopen jaren hebben vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken dubbele antitrombotische therapie met directe orale anticoagulantia (DOAC's) en plaatjesaggregatieremmers vergeleken met antitrombotische therapie inclusief warfarine bij patiënten met NVAF die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.1-4 Geen van deze onderzoeken rapporteerde echter de angiografische kenmerken van behandelde coronaire laesies of andere PCI-details (zoals stentlocatie, stentnummer, stentlengte, type bifurcatie enz.). Al deze kenmerken zijn gevestigde determinanten van PCI-gerelateerd trombotisch risico. Bovendien hadden alle onderzoeken onvoldoende power voor de evaluatie van stenttrombose, in plaats daarvan waren ze krachtig en gericht op ernstige bloedingen. Ten slotte zijn verschillende antitrombotische regimes met DOAC's en plaatjesaggregatieremmers (triple- of duale therapie) nog niet vergeleken.

3. RATIONALE ONDERZOEK: Dubbele bloedplaatjesonderdrukkende middelen gecombineerd met orale antistolling (drievoudige antitrombotische therapie) was de gouden standaard na PCI met stentimplantatie bij patiënten met NVAF. Dubbele plaatjesaggregatieremmers (DAPT) wordt aanbevolen om het risico op ischemische complicaties te verminderen bij patiënten die PCI ondergaan en de combinatie van antistollingsmiddelen met DAPT, een strategie die over het algemeen drievoudige antitrombotische therapie wordt genoemd, verhoogt het risico op bloedingen in vergelijking met het gebruik van alleen antistollingsmiddelen of DAPT. Daarom heeft onderzoek zich gericht op het kiezen van een behandelingsstrategie die de optimale balans biedt tussen ischemische en bloedingen.1,2 Het gebruik van Direct Oral Anti-Coagulantia (DOAC's) in plaats van traditionele anticoagulantia (warfarine en acenocumarol) breidt zich uit, maar de juiste behandeling ervan bij PCI-patiënten met stentimplantatie en bijkomende indicatie voor plaatjesaggregatieremmers is nog steeds niet helemaal duidelijk. De huidige Europese richtlijnen zijn nog gebaseerd op zwakke data. Onlangs hebben 4 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken dubbele antitrombotische therapie met DOAC's en plaatjesaggregatieremmers vergeleken met antitrombotische therapie inclusief warfarine bij patiënten met nvAF die een PCI ondergingen.1-4 Geen van deze onderzoeken rapporteerde de angiografische kenmerken van behandelde coronaire laesies of andere PCI-details (stentlocatie, stentnummer, stentlengte, type bifurcatie enz.). Dit zijn allemaal gevestigde determinanten van PCI-gerelateerd trombotisch risico. Bovendien hadden alle RCT's onvoldoende power voor de evaluatie van stenttrombose, in plaats daarvan waren ze krachtig en gericht op ernstige bloedingen. Ten slotte zijn verschillende antitrombotische regimes met DOAC's en plaatjesaggregatieremmers (triple- of duale therapie) nog niet vergeleken. Daarom is het doel van het door deze onderzoeker aangestuurde trial, retrospectieve, multicenter Italiaanse register om de klinische en procedurele kenmerken te beschrijven van een echte grote populatie die op basis van de lokale praktijk is gestart met de drievoudige of dubbele antitrombotische therapie na PCI, waarbij verschillende antistollingsregimes (DOAC's of warfarine/acenocumarol) in termen van werkzaamheid (coronaire stenttrombose en myocardinfarct) en veiligheid (ernstige bloeding of klinisch relevante niet-ernstige bloeding).

4. GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING Deze Italiaanse, multicenter, retrospectieve observationele studie is gericht op het evalueren van de behandeling van antitrombotische therapie met plaatjesaggregatieremmende therapie (enkelvoudig of dubbel) en gelijktijdige anticoagulantia (met directe orale anticoagulantia, DOAC's of warfarine/acenocumarol) bij patiënten met NVAF electieve of urgente PCI met stentimplantatie ondergaan en de bijwerkingen (coronaire stenttrombose, myocardinfarct en ernstige bloeding) die hiermee gepaard gaan. Het register omvat alle opeenvolgende patiënten met nvAF die in de afgelopen 5 jaar zijn behandeld met een PCI met stent (drug-eluting stent en/of kale metalen stent).

Het doel van de studie is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van drievoudige of dubbele antitrombotische therapie bij patiënten die drievoudige antitrombotische therapie (aspirine en een P2Y12-remmer, naast een DOACs of warfarine/acenocumarol) of dubbele antitrombotische therapie (aspirine of P2Y12) gebruiken. remmer naast een DOAC of warfarine/acenocumarol) voor de preventie van bijwerkingen na PCI bij patiënten met nvAF (of atriumflutter).

Behandeling met adenosinedifosfaat (ADP)-receptorantagonisten (of P2Y12-remmers) omvat:

• Clopidogrel (Plavix®)
• Prasugrel (Efient®)
• Ticagrelor (Brilique®)

DOAC-therapie omvat:

• Apixaban (Eliquis®)
• Dabigatran (Pradaxa®)
• Edoxaban (Lixiana®)
• Rivaroxaban (Xarelto®).

Orale antistollingstherapie (OAT) omvat:

• Warfarine (Counmadin®)
• Acenocumarol (Sintrom®) ONDERZOEKSVRAAG EN DOELSTELLINGEN 5.1 PRIMAIRE EINDPUNT

Het primaire eindpunt is het samengestelde veiligheidseindpunt van het optreden van stenttrombose en acuut myocardinfarct (MI) na 1 jaar.

Type stenttrombose volgens de criteria van het Academic Research Consortium (ARC):

• Definitieve of bevestigde gebeurtenis (symptomen die wijzen op een acuut coronair syndroom en angiografische of pathologische bevestiging van stenttrombose)
• Waarschijnlijke gebeurtenis (onverklaarbaar overlijden binnen 30 dagen of myocardinfarct in het doelvat zonder angiografische bevestiging van stenttrombose)
• Mogelijke gebeurtenis (elke onverklaarbare dood na 30 dagen)

Op basis van de verstreken tijd sinds de stentimplantatie kan stenttrombose worden geclassificeerd als:

• Vroeg (0-30 dagen na stentimplantatie)
• Laat (>30 dagen)
• Zeer laat (>12 maanden) Vaak wordt vroege stenttrombose verder onderverdeeld in acute (<24 uur) en subacute (1-30 dagen) gebeurtenissen.

Type acuut MI (STEMI en NSTEMI) is geclassificeerd volgens de Joint ESC/ACCF/AHA/ WHF Joint Task Force for the Universal Definition of Myocard Infarction.

• Spontane MI (Type 1) vereist a) Detectie van een stijging en/of daling van cardiale biomarkerwaarden (bij voorkeur cTn) met ten minste 1 waarde >99e percentiel van de URL en b) Ten minste 1 van de volgende: 1) Symptomen van myocardischemie 2) Nieuwe of veronderstelde nieuwe significante ST-segment-T-golf (ST-T)-veranderingen of nieuwe LBBB op het ECG 3) Ontwikkeling van pathologische Q-golven op het ECG 4) Beeldvormingsbewijs van nieuw verlies van levensvatbaar myocardium of nieuw regionaal afwijking van de beweging van de wand 5) Identificatie van een intracoronaire trombus door angiografie of autopsie.
• PCI-gerelateerd MI (Type 4a of periprocedureel MI): MI geassocieerd met en optredend binnen 48 uur na PCI, met verhoging van cardiale biomarkerwaarden tot >5 × 99e percentiel van de URL bij patiënten met normale uitgangswaarden (=99e percentiel URL), of een stijging van [cardiale biomarker]-waarden =20% als de uitgangswaarden verhoogd en stabiel zijn of dalen. Deze classificatie vereist ook ten minste 1 van de volgende: a) Symptomen die wijzen op myocardischemie (dwz langdurige ischemie = 20 min) b) Nieuwe ischemische veranderingen op ECG of nieuwe LBBB c) Angiografische verlies van doorgankelijkheid van een grote kransslagader of een zij vertakte of aanhoudende trage flow of geen flow of embolisatie d) Beeldvorming van bewijs van nieuw verlies van levensvatbaar myocardium of nieuwe regionale wandbewegingsafwijking.
• MI geassocieerd met stenttrombose (type 4b): MI geassocieerd met stenttrombose zoals gedetecteerd door coronaire angiografie of bij autopsie, waarbij symptomen aanwezig zijn die wijzen op myocardischemie, en met een stijging en/of daling van [cardiale biomarker]-waarden, met ten minste 1 waarde >99e percentiel van de URL.
• MI geassocieerd met stentrestenose (type 4c): MI geassocieerd met stentrestenose zoals gedetecteerd door coronaire angiografie of bij autopsie, optredend >48 uur zonder bewijs van stenttrombose maar met symptomen die wijzen op myocardischemie, en met verhoging van [cardiale biomarker] waarden tot >99e percentiel van de URL. Deze classificatie vereist ook het volgende: a) Voldoet niet aan de criteria voor enige andere classificatie van MI b) Aanwezigheid van een = 50% stenose op de plaats van eerdere succesvolle stent-PCI of een complexe laesie en geen andere significante obstructieve CAD van grotere ernst na 1) Aanvankelijk succesvolle plaatsing van de stent, of 2) Dilatatie van een kransslagaderstenose met ballonangioplastiek tot <50% stenose.

5.2 SECUNDAIR EINDPUNT

• Incidentie van ernstige bloedingen en klinisch relevante niet-ernstige voorvallen volgens de criteria van de International Society Thrombosis Haemostasis (ISTH) [Tijdsbestek: tot 1 jaar na de start van de antitrombotische therapie]
• Incidentie van trombo-embolische voorvallen (beroerte, TIA, perifere embolie) [Tijdsbestek: tot 1 jaar na de start van de antitrombotische therapie]
• Myocardinfarct (STEMI en NSTEMI) [Tijdsbestek: tot 1 jaar sinds de start van de antitrombotische therapie] TOELATINGSCRITERIA 6.1 INSLUITINGSCRITERIA
• Patiënten van 18 jaar of ouder
• Patiënten met een diagnose van niet-valvulair atriumfibrilleren (of behandeld met atriumflutter) met PCI en stent (drug-eluting of kale metalen stent) die drievoudige antitrombotische therapie nodig hebben (dubbele plaatjesaggregatieremmers en orale antistolling) of dubbele antitrombotische therapie (enkele plaatjesaggregatieremmer en orale antistolling) )
• Patiënten met NVAF behandeld voor electieve PCI (in de wedstrijd van chronische coronaire syndromen) of urgent (in de wedstrijd van acute coronaire syndromen: STEMI, NSTEMI, onstabiele angina pectoris).
• Patiënten die de geïnformeerde toestemming geven.

6.2 UITSLUITINGSCRITERIA • Patiënten met minder dan 6 maanden beschikbare klinische follow-up

7.0 VEILIGHEID BIJWERKINGEN/BIJWERKINGEN

Er bestaat geen veiligheidsrapportage over individuele gevallen voor deze analyse, maar alle ongewenste voorvallen die als primaire en secundaire eindpunten zijn beoordeeld, worden verzameld in het CRF, geanalyseerd en beschreven in het eindrapport. Als het een veiligheidssignaal kan afgeven, wordt dit gemeld aan elk ethisch comité en, volgens de lokale praktijk van elk centrum, gerapporteerd aan de bevoegde autoriteit.

STATISTISCHE OVERWEGINGEN Continue variabelen worden gerapporteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD). Categorische variabelen (zoals frequenties of percentages) zullen worden vergeleken met χ2 of de Fisher exact-test, naargelang het geval. Gebeurtenisvrije overleving zal worden geëvalueerd volgens de niet-aangepaste Kaplan-Meier-methode en overlevingen tussen groepen zullen worden vergeleken met behulp van log-rank-test (Cox-Mantel-test). Multivariabele Cox-regressieanalyse zal worden uitgevoerd om de invloed van relevante variabelen op primaire en secundaire eindpunten te analyseren.

Gebaseerd op de veronderstelling dat 1500 patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (of atriumflutter) die worden behandeld met PCI en stent zullen worden ingeschreven en dat de verwachte incidentie van het primaire eindpunt 1,5% is gedurende een follow-up van maximaal 1 jaar, geeft de volgende tabel de precisie van 95% betrouwbaarheidsintervallen voor het eindpunt van de studie:

Verwachte incidentie Ondergrens van 95% BI Bovengrens van 95% BI 1,5% 0,9% 2,1% 1,2% 0,7% 1,7%

1% 0,5% 1,5%