非弁膜症性心房細動患者におけるPCI（TRIDUAL-PCI）冠動脈介入後のトリプルまたはデュアル抗血栓療法。現実世界のイタリア多施設登録 (TRIDUAL-PCI) (TRIDUAL-PCI)

はじめに 冠動脈ステント留置術後の非弁膜症性心房細動 (NVAF) 患者に対する最適な抗血栓療法 (抗凝固薬と抗血小板薬の併用) は不明です。 ここ数年、4件のランダム化比較試験で、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けているNVAF患者を対象に、直接経口抗凝固薬（DOAC）と抗血小板薬による二重抗血栓療法と、ワルファリンを含む抗血栓療法を比較した。1-4 しかし、これらの試験では、治療された冠状動脈病変の血管造影上の特徴やその他の PCI の詳細（ステントの位置、ステントの数、ステントの長さ、分岐の種類など）は報告されていません。 これらすべての特徴は、PCI 関連の血栓リスクの決定要因として確立されています。 さらに、すべての試験ではステント血栓症の評価については検出力が不足しており、代わりに検出力が強化され、主要な出血事象に焦点が当てられていました。 最後に、DOAC と抗血小板剤を使用したさまざまな抗血栓療法 (3 剤または 2 剤療法) はまだ比較されていません。

3. 研究の根拠: NVAF 患者におけるステント移植を伴う PCI 後のゴールドスタンダードは、経口抗凝固療法と組み合わせた 2 剤血小板抑制剤 (3 剤抗血栓療法) でした。 PCIを受けている患者の虚血性合併症のリスクを軽減するには、二剤抗血小板療法（DAPT）が推奨されますが、抗凝固剤とDAPTの併用（一般に三剤抗血栓療法と呼ばれる戦略）は、抗凝固剤またはDAPT単独の使用と比べて出血リスクが増加します。 したがって、研究は、虚血と出血の発生の間の最適なバランスを提供する治療戦略を選択することに焦点を当ててきました。1、2 従来の抗凝固薬（ワルファリンやアセノクマロール）の代わりに直接経口抗凝固薬（DOAC）の使用が拡大しているが、ステント植込みと抗血小板療法の併用適応を伴うPCI患者におけるDOACの適切な管理はまだ完全には明らかになっていない。 現在のヨーロッパのガイドラインは依然として弱いデータに基づいています。 最近、4 件のランダム化対照試験で、PCI を受けている NVAF 患者を対象に、DOAC と抗血小板剤による二重抗血栓療法とワルファリンを含む抗血栓療法を比較しました。1-4 これらの研究では、治療された冠状動脈病変の血管造影上の特徴やその他の PCI の詳細 (ステントの位置、ステントの数、ステントの長さ、分岐の種類など) は報告されていません。 これらはすべて、PCI 関連の血栓リスクの決定要因として確立されています。 さらに、すべての RCT はステント血栓症の評価に関しては検出力が不足していましたが、代わりに検出力が強化され、主要な出血事象に焦点が当てられていました。 最後に、DOAC と抗血小板剤を使用したさまざまな抗血栓療法 (3 剤または 2 剤療法) はまだ比較されていません。 したがって、この研究者主導の臨床試験、遡及的、イタリア多施設登録の目的は、PCI 後の 3 回または 2 回の抗血栓療法を現地の実践に基づいて開始した現実世界の大規模集団の臨床的および手順的特徴を、異なる治療法を比較しながら説明することである。抗凝固療法（DOACまたはワルファリン/アセノクマロール）の有効性（冠動脈ステント血栓症および心筋梗塞）および安全性（大出血または臨床的に関連する非大出血）の観点からの評価。

4. 詳細な説明 このイタリアの多施設共同後ろ向き観察研究は、NVAF患者における抗血小板療法（単回または二種）および併用抗凝固療法（直接経口抗凝固薬、DOAC、またはワルファリン/アセノクマロールによる）による抗血栓療法の管理を評価することを目的としている。ステント移植を伴う選択的または緊急の PCI およびそれに関連する有害事象（冠動脈ステント血栓症、心筋梗塞、および大出血）を受けている。 登録には、過去 5 年間にステント (薬剤溶出ステントおよび/またはベアメタル ステント) を使用した PCI によって治療された連続した NVAF 患者がすべて含まれます。

研究の目的は、3 剤抗血栓療法 (DOAC またはワルファリン/アセノクマロールに加えてアスピリンと P2Y12 阻害剤) または 2 剤抗血栓療法 (アスピリンまたは P2Y12 NVAF（または心房粗動）患者におけるPCI後の有害事象の予防には、DOACまたはワルファリン/アセノクマロールに加えて阻害剤を使用します。

アデノシン二リン酸（ADP）受容体アンタゴニスト（またはP2Y12阻害剤）療法には以下が含まれます：

• クロピドグレル (Plavix®)
• プラスグレル（エフィエント®）
• チカグレロル (Brilique®)

DOAC 療法には次のようなものがあります。

• アピキサバン (Eliquis®)
• ダビガトラン (Pradaxa®)
• エドキサバン（リクシアナ®）
• リバーロキサバン（Xarelto®）。

経口抗凝固療法 (OAT) には次のようなものがあります。

• ワルファリン (Counmadin®)
• アセノクマロール (Sintrom®) 研究の疑問と目的 5.1 主要エンドポイント

主要評価項目は、1年後のステント血栓症と急性心筋梗塞（MI）の発生に関する安全性複合評価項目です。

Academic Research Consortium (ARC) の基準によるステント血栓症のタイプ:

• 確定的または確認された事象（急性冠症候群を示唆する症状、およびステント血栓症の血管造影または病理学的確認）
• 起こり得る事象（30日以内の原因不明の死亡、またはステント血栓症の血管造影確認のない標的血管心筋梗塞）
• 起こり得る出来事（30日後の原因不明の死亡）

ステント植込み後の経過時間に基づいて、ステント血栓症は次のように分類できます。

• 初期（ステント移植後 0 ～ 30 日）
• 遅れた（30日以上）
• 非常に遅い（12 か月以上） 多くの場合、初期のステント血栓症は、急性（24 時間未満）と亜急性（1 ～ 30 日）のイベントにさらに分類されます。

急性心筋梗塞の種類（STEMI および NSTEMI）は、心筋梗塞の普遍的定義に関する ESC/ACCF/AHA/WHF 合同タスクフォースに従って分類されます。

• 自然発生的 MI (タイプ 1) では、a) URL の 99 パーセンタイルを超える少なくとも 1 つの値を持つ心臓バイオマーカー値 (できれば cTn) の上昇および/または低下の検出、および b) 以下の少なくとも 1 つが必要です。 1) 症状心筋虚血 2) ECG 上の新たなまたは新たな有意な ST セグメント T 波 (ST-T) 変化または新たな LBBB 3) ECG 上の病理学的 Q 波の発生 4) 生存可能な心筋の新たな喪失または新たな領域の画像上の証拠壁運動異常 5) 血管造影または剖検による冠動脈内血栓の同定。
• PCI関連MI（タイプ4aまたは周術期MI）：PCIに関連し、PCI後48時間以内に発生するMIで、ベースライン値が正常（=99パーセンタイルURL）の患者において心臓バイオマーカー値がURLの5×99パーセンタイルを超える上昇を伴う、または、ベースライン値が上昇し、安定しているか低下している場合、[心臓バイオマーカー] 値の上昇 = 20%。 この分類には、以下の少なくとも 1 つも必要です: a) 心筋虚血を示唆する症状 (すなわち、長期虚血 = 20 分) b) ECG または新しい LBBB 上の新たな虚血性変化 c) 血管造影による主要冠動脈または側部の開存性喪失分岐または持続的な遅い流れ、または流れのない、または塞栓 d) 生存可能な心筋の新たな喪失または新たな局所壁運動異常の画像証拠。
• ステント血栓症関連MI（タイプ4b）：冠動脈造影または剖検によって検出されるステント血栓症に関連するMIで、心筋虚血を示唆する症状が存在し、[心臓バイオマーカー]値の上昇および/または低下を伴い、少なくともURL の 99 パーセンタイルを超える 1 つの値。
• ステント再狭窄関連MI（タイプ4c）：冠動脈造影または剖検によって検出されるステント再狭窄に関連するMI。ステント血栓症の証拠はなく48時間以上発生するが、心筋虚血を示唆する症状があり、[心臓バイオマーカー]値の上昇を伴う。 URL の >99 パーセンタイル。 この分類には以下の条件も必要です: a) MI の他の分類の基準を満たさない b) 以前に成功したステント PCI 部位に =50% の狭窄または複雑な病変が存在し、その後より重症度の他の重大な閉塞性 CAD がないこと1) 最初にステントの展開が成功した、または 2) バルーン血管形成術による冠状動脈狭窄の狭窄が 50% 未満まで拡張された。

5.2 セカンダリエンドポイント

• 国際血栓症止血学会（ISTH）の基準に従った大出血および臨床的に関連する非重篤なイベントの発生率[期間：抗血栓療法の開始から最長1年]
• 血栓塞栓性イベント（脳卒中、TIA、末梢塞栓症）の発生率[期間：抗血栓療法開始から最長1年]
• 心筋梗塞（STEMIおよびNSTEMI） [期間：抗血栓療法の開始から最長1年] 適格基準 6.1 適用基準
• 18歳以上の患者
• -PCIおよびステント（薬剤溶出またはベアメタルステント）による非弁膜症性心房細動（または心房粗動の治療）と診断され、3剤抗血栓療法（2剤の抗血小板剤と経口抗凝固剤）または2剤抗血栓療法（1剤の抗血小板剤と経口抗凝固剤）を必要とする患者)
• 待機的PCI（慢性冠症候群の場合）または緊急（急性冠症候群の場合：STEMI、NSTEMI、不安定狭心症）の治療を受けたNVAF患者。
• インフォームドコンセントをいただいた患者様。

6.2 除外基準 • 臨床フォローアップ期間が 6 か月未満の患者

7.0 安全性に関する有害事象/副作用

この分析には個別の症例の安全性報告は存在しませんが、一次エンドポイントおよび二次エンドポイントとして評価されたすべての有害事象は CRF に収集され、分析され、最終報告書に記載されます。 安全性の兆候を示す可能性がある場合は、各倫理委員会に通知され、各センターの地域慣行に従って管轄当局に報告されます。

統計的考察 連続変数は平均±標準偏差 (SD) として報告されます。 カテゴリ変数 (頻度やパーセンテージなど) は、必要に応じて χ2 またはフィッシャーの直接確率検定と比較されます。 無イベント生存率は未調整カプランマイヤー法に従って評価され、グループ間の生存率はログランク検定（コックスマンテル検定）を使用して比較されます。 多変数 Cox 回帰分析は、一次エンドポイントおよび二次エンドポイントに対する関連変数の影響を分析するために実行されます。

PCI とステントで治療された非弁膜症性心房細動 (または心房粗動) 患者 1,500 人が登録され、最大 1 年間の追跡期間中の主要エンドポイントの予想発生率は 1.5% であるという仮定に基づいて、次の表に示します。研究のエンドポイントに対する 95% 信頼区間の精度:

予想される発生率 95% CI の下限 95% CI の上限 1.5% 0.9% 2.1% 1.2% 0.7% 1.7%

1% 0.5% 1.5%