En studie för identifiering av prediktiv immunbiomarkör för atezolizumab-terapi hos NSCLC-patienter

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke

   a) Ämnen måste ha undertecknat och daterat ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer.

2. Målgrupp

   1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0-1
   2. Patienter med histologiskt eller cytologiskt dokumenterad NSCLC som uppvisade sjukdom i steg IIIB/stadium IV och som har återfallit efter behandling för sjukdom i stadium IIIB/stadium IV efter kemoterapi, strålbehandling eller kirurgisk resektion.
   3. Patienter måste ha sjukdomsprogression eller återfall under eller efter minst 1 systemisk behandling för avancerad eller metastaserande sjukdom.

   i) Varje efterföljande behandlingslinje måste föregås av sjukdomsprogression. ii) Patienter som fått platina-innehållande adjuvant, neoadjuvant eller definitiv kemoradiationsbehandling för lokalt avancerad sjukdom och utvecklat återkommande (lokal eller metastaserad) sjukdom inom 6 månader efter avslutad terapi är berättigade.

   iii) Patienter med återkommande sjukdom > 6 månader efter att ha avslutat en platina-innehållande adjuvans, neoadjuvant eller definitiv kemoradiationsterapi som ges för lokalt avancerad sjukdom, som också senare progredierade under eller efter en systemisk regim som gavs för att behandla återfallet, är berättigade.

   d) Tidigare kemoterapi eller TKI-behandling måste ha avslutats minst 1 vecka före administrering av studieläkemedlet. Alla biverkningar på grund av tidigare kemoterapi eller immunterapi har antingen återgått till baslinjen eller stabiliserats.

   e) Tidigare palliativ strålbehandling måste ha avslutats minst 7 dagar före administrering av studieläkemedlet.

   f) Försökspersoner är berättigade om CNS-metastaser behandlas eller patienter har neurologiskt återgått till baslinjen (förutom kvarvarande tecken eller symtom relaterade till CNS-behandlingen) under minst 14 dagar före inskrivningen. Dessutom måste försökspersoner antingen vara av med kortikosteroider eller på en stabil dos eller minskande dos på ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande) g) Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier innan behandlingen påbörjas: i) WBCs ≥ 2000/µL ii) Neutrofiler ≥1 500/µL iii) Trombocyter ≥ 100 X10³/µL iv) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL v) Serumkreatinin på ≤ 1,5 X ULN eller kreatininclearance (CrLock)/minut (CrLock)/minut (CrClock)/ftcroft)

(1). Hona CrCl= [(140- ålder i år) X vikt i kg X 0,85) ÷ (72 X serumkreatinin i mg/dL)] (2). Manlig CrCl= [(140- ålder i år) X vikt i kg X 1,00) ÷ (72 X serumkreatinin i mg/dL)] vi) ASAT och ALAT ≤ 3 X ULN (I fallet med patienter med levermetastaser, ASAT (GOT) och ALT (GPT) ≤ 5,0 gånger den övre gränsen för normalområdet) vii) Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha total bilirubin < 3,0 mg/dL) h) Personer med typ I diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av ett autoimmunt tillstånd som kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts registreras.

i) Försökspersoner med tillgängligt PD-L1-immunhistokemi-resultat (IHC) kan registreras oavsett resultaten av PD-L1 IHC.

j) Återregistrering av försöksperson: Denna studie tillåter återregistrering av en patient som har avbrutit studien som ett misslyckande före behandlingen (dvs. försökspersonen har inte behandlats). Om personen registreras på nytt måste ämnet samtyckas på nytt.

3. Ålder och reproduktiv status

1. Män och kvinnor i åldern ≥ 18 år
2. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas
3. Kvinnor får inte amma
4. WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under behandlingstiden med atezolizumab plus 5 halveringstider för atezolizumab (5 x halveringstid = 135 dagar) plus 30 dagar (längden av ägglossningscykeln) för totalt 165 dagar eller 24 veckor efter avslutad behandling.
5. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med atezolizumab plus 5 halveringstider av studieläkemedlet (135 dagar) plus 90 dagar (varaktigheten av spermieomsättning) under en totalt 32 veckor efter avslutad behandling.
6. Azoosperma män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav. De måste dock fortfarande genomgå ett graviditetstest enligt beskrivningen i detta avsnitt.

Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet. Utredarna ska ge råd till WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP om användningen av mycket effektiva preventivmetoder. Mycket effektiva preventivmetoder har en felfrekvens på < 1 % när de används konsekvent och korrekt.

Som ett minimum måste försökspersonerna gå med på att använda två preventivmetoder, där den ena metoden är mycket effektiv och den andra metoden är antingen mycket effektiv eller mindre effektiv enligt listan nedan:

MYCKET EFFEKTiva preventivmedel

• Manliga kondomer med spermiedödande medel
• Hormonella preventivmetoder inklusive kombinerade p-piller, vaginalring, injicerbara läkemedel, implantat och intrauterina anordningar (IUDs) såsom Mirena® av WOCBP-patienten eller manliga patientens WOCBP-partner. Kvinnliga partner till manliga försökspersoner som deltar i studien kan använda hormonbaserade preventivmedel som en av de acceptabla preventivmetoderna eftersom de inte kommer att få studieläkemedlet.
• Icke-hormonella spiraler, såsom ParaGard®
• Tubal ligering
• Vasektomi
• Fullständig abstinens OBS: Fullständig avhållsamhet definieras som fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag och är en acceptabel form av preventivmedel för alla studieläkemedel.

Försökspersoner som väljer fullständig avhållsamhet behöver inte använda en andra preventivmetod, men kvinnliga försökspersoner måste fortsätta att ha graviditetstest. Acceptabla alternativa metoder för mycket effektiv preventivmedel måste diskuteras i händelse av att försökspersonen väljer att avstå från fullständig abstinens.

MINDRE EFFEKTIVA ANVÄNDNINGSMETODER

• Diafragma med spermiedödande medel
• Cervikal mössa med spermiedödande medel
• Vaginal svamp
• Manlig kondom utan spermiedödande medel
• Enbart gestagen piller av WOCBP-subjektet eller manliga patientens WOCBP-partner
• Kvinnlig kondom
• OBS: En manlig och kvinnlig kondom får inte användas tillsammans

Exklusions kriterier:

a) Undantag för målsjukdom i) Försökspersoner med ECOG PS ≥ 2 ii) Försökspersoner med obehandlade CNS-metastaser är exkluderade. Försökspersoner är berättigade om CNS-metastaser behandlas eller patienter har neurologiskt återgått till baslinjen (förutom kvarvarande tecken eller symtom relaterade till CNS-behandlingen) under minst 2 veckor före inskrivningen. Dessutom måste försökspersoner antingen vara av med kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos på ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande).

iii) Försökspersoner med karcinomatös meningit är uteslutna iv) Försökspersoner med < 6 veckors förväntad livslängd b) Anamnes och samtidiga sjukdomar i) Försökspersoner med känd aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom som utredaren anser vara signifikant ii) Försökspersoner med ett tillstånd som kräver systemisk sjukdom behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter första dosen av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

iii) Försökspersoner som tidigare fått behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CT137 eller anti-CTLA-4 antikroppar inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar iv) Försökspersoner med interstitiell lungsjukdom. v) Annan aktiv malignitet som kräver samtidig intervention vi) Patienter med tidigare maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer och följande in situ cancerformer: urinblåsa, mag-, tjocktarms-, endometrie-, livmoderhals-/dysplasi, melanom eller bröst) är uteslutna om inte en fullständig remission uppnåddes minst 1 år före studiestart OCH ingen ytterligare behandling krävs under studieperioden vii) Varje allvarlig eller okontrollerad medicinsk störning eller aktiv infektion som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande, administrering av studieläkemedel, eller skulle försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling viii) Alla toxiciteter som tillskrivs tidigare anti-cancerterapi förutom alopeci och trötthet måste ha försvunnit till grad 1 (NCI CTCAE version 5) eller baslinje före administrering av studien drog ix) Försökspersoner måste ha återhämtat sig från effekterna av en större operation eller betydande traumatisk skada minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen x) Känt alkohol- eller drogmissbruk