Un estudio para la identificación de biomarcadores inmunológicos predictivos para la terapia con atezolizumab en pacientes con NSCLC

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado

   a) Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales.

2. Población objetivo

   1. Estado de rendimiento (PS) del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1
   2. Sujetos con NSCLC documentado histológica o citológicamente que presentaron enfermedad en estadio IIIB/estadio IV y que recayeron después del tratamiento para la enfermedad en estadio IIIB/estadio IV después de quimioterapia, radioterapia o resección quirúrgica.
   3. Los sujetos deben tener una progresión o recurrencia de la enfermedad durante o después de al menos 1 tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada o metastásica.

   i) Cada línea subsiguiente de terapia debe estar precedida por la progresión de la enfermedad. ii) Los sujetos que recibieron quimiorradioterapia adyuvante, neoadyuvante o definitiva con platino para la enfermedad localmente avanzada y desarrollaron enfermedad recurrente (local o metastásica) dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia son elegibles.

   iii) Son elegibles los sujetos con enfermedad recurrente > 6 meses después de completar una terapia adyuvante, neoadyuvante o de quimiorradioterapia definitiva con platino administrada para la enfermedad localmente avanzada, que también progresó posteriormente durante o después de un régimen sistémico administrado para tratar la recurrencia.

   d) La quimioterapia previa o la terapia con TKI deben haberse completado al menos 1 semana antes de la administración del fármaco del estudio. Todos los EA debidos a quimioterapia o inmunoterapia previa han regresado al valor inicial o se han estabilizado.

   e) La radioterapia paliativa previa debe haberse completado al menos 7 días antes de la administración del fármaco del estudio.

   f) Los sujetos son elegibles si se tratan las metástasis del SNC o si los sujetos regresaron neurológicamente a la línea de base (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 14 días antes de la inscripción. Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o una dosis decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente) g) Los valores de laboratorio de detección deben cumplir los siguientes criterios antes de comenzar el tratamiento: i) WBC ≥ 2000/µL ii) Neutrófilos ≥1500/µL iii) Plaquetas ≥ 100 X10³/µL iv) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL v) Creatinina sérica de ≤ 1,5 X ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) > 40 mL/minuto (usando la fórmula de Cockcroft/Gault)

(1). Mujer CrCl= [(140- edad en años) X peso en kg X 0,85) ÷ (72 X creatinina sérica en mg/ dL)] (2). Varón CrCl= [(140- edad en años) X peso en kg X 1.00) ÷ (72 X creatinina sérica en mg/ dL)] vi) AST y ALT ≤ 3 X ULN (En el caso de pacientes con metástasis hepática, AST (GOT) y ALT (GPT) ≤ 5,0 veces el límite superior del rango normal) vii) Bilirrubina total ≤ 1,5 X ULN (excepto sujetos con Síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL) h) Sujetos con Tipo I Se permite la inscripción de diabetes mellitus, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

i) Los sujetos con un resultado de inmunohistoquímica (IHC) de PD-L1 disponible podrían inscribirse independientemente de los resultados de la IHC de PD-L1.

j) Reinscripción de sujetos: este estudio permite la reinscripción de un sujeto que haya interrumpido el estudio debido a una falla previa al tratamiento (es decir, el sujeto no ha sido tratado). Si se vuelve a inscribir, el sujeto debe volver a dar su consentimiento.

3. Edad y estado reproductivo

1. Hombres y mujeres de ≥ 18 años
2. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio
3. Las mujeres no deben estar amamantando
4. La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento con atezolizumab más 5 semividas de atezolizumab (5 x semivida = 135 días) más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 165 días o 24 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
5. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con atezolizumab más 5 semividas del fármaco del estudio (135 días) más 90 días (duración del recambio de esperma) durante un total de 32 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
6. Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, aún deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

Los investigadores aconsejarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de <1% cuando se usan de manera constante y correcta.

Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de 2 métodos anticonceptivos, siendo 1 método altamente efectivo y el otro método altamente efectivo o menos efectivo, como se indica a continuación:

MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE EFICACES

• Condones masculinos con espermicida
• Métodos hormonales de anticoncepción, incluidas las píldoras anticonceptivas orales combinadas, el anillo vaginal, los inyectables, los implantes y los dispositivos intrauterinos (DIU) como Mirena® por el sujeto WOCBP o la pareja WOCBP del sujeto masculino. Las parejas femeninas de los sujetos masculinos que participan en el estudio pueden usar anticonceptivos a base de hormonas como uno de los métodos anticonceptivos aceptables, ya que no recibirán el fármaco del estudio.
• DIU no hormonales, como ParaGard®
• Ligadura de trompas
• Vasectomía
• Abstinencia total NOTA: La abstinencia total se define como la evitación total de las relaciones heterosexuales y es una forma aceptable de anticoncepción para todos los medicamentos del estudio.

Los sujetos que eligen la abstinencia total no están obligados a utilizar un segundo método anticonceptivo, pero las mujeres deben seguir realizándose pruebas de embarazo. Deben analizarse métodos alternativos aceptables de anticoncepción altamente eficaz en caso de que el sujeto decida renunciar a la abstinencia total.

MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS MENOS EFECTIVOS

• Diafragma con espermicida
• capuchón cervical con espermicida
• esponja vaginal
• Condón masculino sin espermicida
• Píldoras de progestágeno solo por sujeto WOCBP o pareja WOCBP del sujeto masculino
• Condón femenino
• NOTA: Un condón masculino y femenino no deben usarse juntos

Criterio de exclusión:

a) Excepciones de la enfermedad diana i) Sujetos con ECOG PS ≥ 2 ii) Se excluyen los sujetos con metástasis del SNC no tratadas. Los sujetos son elegibles si se tratan las metástasis del SNC o si los sujetos regresaron neurológicamente a la línea de base (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción. Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).

iii) Se excluyen los sujetos con meningitis carcinomatosa iv) Sujetos con una expectativa de vida < 6 semanas b) Historial médico y enfermedades concurrentes i) Sujetos con enfermedad autoinmune conocida activa, conocida o sospechada que el investigador considere significativa ii) Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico tratamiento con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

iii) Sujetos que recibieron terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CT137 o anti-CTLA-4, incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control iv) Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial. v) Otras neoplasias malignas activas que requieren intervención concurrente vi) Los sujetos con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, endometrio, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) están excluidos a menos que se la remisión se logró al menos 1 año antes del ingreso al estudio Y no se requiere terapia adicional durante el período del estudio vii) Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, administración del fármaco del estudio, o afectaría la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo viii) Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa distintas de la alopecia y la fatiga deben haberse resuelto al Grado 1 (NCI CTCAE versión 5) o al valor inicial antes de la administración del estudio droga ix) Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor o una lesión traumática significativa al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio x) Abuso conocido de alcohol o drogas