Um estudo para identificação de biomarcador imunológico preditivo para terapia com atezolizumabe em pacientes com NSCLC

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado

   a) Os participantes devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais.

2. População alvo

   1. Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
   2. Indivíduos com NSCLC documentado histológica ou citologicamente que apresentaram doença em Estágio IIIB/Estágio IV e que tiveram recaída após tratamento para doença em Estágio IIIB/Estágio IV após quimioterapia, radioterapia ou ressecção cirúrgica.
   3. Os indivíduos devem ter progressão da doença ou recorrência durante ou após pelo menos 1 terapia sistêmica para doença avançada ou metastática.

   i) Cada linha subseqüente de terapia deve ser precedida pela progressão da doença. ii) Indivíduos que receberam terapia adjuvante contendo platina, neoadjuvante ou quimiorradiação definitiva administrada para doença localmente avançada e desenvolveram doença recorrente (local ou metastática) dentro de 6 meses após a conclusão da terapia.

   iii) Indivíduos com doença recorrente > 6 meses após completar uma terapia adjuvante contendo platina, neoadjuvante ou quimiorradiação definitiva administrada para doença localmente avançada, que também progrediram subsequentemente durante ou após um regime sistêmico administrado para tratar a recorrência, são elegíveis.

   d) A quimioterapia anterior ou terapia com TKI deve ter sido concluída pelo menos 1 semana antes da administração do medicamento do estudo. Todos os EAs devido à quimioterapia ou imunoterapia anteriores retornaram à linha de base ou se estabilizaram.

   e) A radioterapia paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes da administração do medicamento do estudo.

   f) Os indivíduos são elegíveis se as metástases do SNC forem tratadas ou os indivíduos tiverem retornado neurologicamente à linha de base (exceto sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos 14 dias antes da inscrição. Além disso, os indivíduos devem estar sem corticosteroides ou com uma dose estável ou dose decrescente de ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente) g) Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios antes do início do tratamento: i) WBCs ≥ 2.000/µL ii) Neutrófilos ≥1500/µL iii) Plaquetas ≥ 100 X10³/µL iv) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL v) Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN ou depuração de creatinina (CrCl) > 40 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft/Gault)

(1). Feminino CrCl= [(140- idade em anos) X peso em kg X 0,85) ÷ (72 X creatinina sérica em mg/dL)] (2). Masculino CrCl= [(140- idade em anos) X peso em kg X 1,00) ÷ (72 X creatinina sérica em mg/dL)] vi) AST e ALT ≤ 3 X LSN (No caso de pacientes com metástase hepática, AST (GOT) e ALT (GPT) ≤ 5,0 vezes o limite superior da faixa normal) vii) Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que deve ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL) h) Indivíduos com Tipo I diabetes mellitus, hipotireoidismo residual devido a uma condição autoimune que requer reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.

i) Indivíduos com resultado de imunohistoquímica (IHC) PD-L1 disponível podem ser inscritos independentemente dos resultados de IHC PD-L1.

j) Reinscrição do sujeito: Este estudo permite a reinscrição de um sujeito que interrompeu o estudo devido a uma falha no pré-tratamento (ou seja, o sujeito não foi tratado). Se reinscrito, o sujeito deve ser novamente consentido.

3. Idade e estado reprodutivo

1. Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos
2. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo
3. As mulheres não devem estar amamentando
4. O WOCBP deve concordar em seguir as instruções do(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com atezolizumabe mais 5 meias-vidas de atezolizumabe (5 x meia-vida = 135 dias) mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório) para um total de 165 dias ou 24 semanas após a conclusão do tratamento.
5. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para método(s) de contracepção durante o tratamento com atezolizumabe mais 5 meias-vidas do medicamento do estudo (135 dias) mais 90 dias (duração da renovação espermática) por um total de 32 semanas após a conclusão do tratamento.
6. Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, elas ainda devem passar por testes de gravidez, conforme descrito nesta seção.

Os investigadores devem aconselhar WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar o WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes. Os métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta.

No mínimo, os participantes devem concordar com o uso de 2 métodos de contracepção, sendo 1 método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou menos eficaz, conforme listado abaixo:

MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO ALTAMENTE EFICAZES

• Preservativos masculinos com espermicida
• Métodos hormonais de contracepção, incluindo pílulas anticoncepcionais orais combinadas, anel vaginal, injetáveis, implantes e dispositivos intrauterinos (DIUs), como Mirena® por indivíduo WOCBP ou parceiro WOCBP masculino de indivíduo. As parceiras de indivíduos do sexo masculino que participam do estudo podem usar contraceptivos hormonais como um dos métodos aceitáveis ​​de contracepção, uma vez que não receberão o medicamento do estudo.
• DIUs não hormonais, como ParaGard®
• Laqueadura tubária
• Vasectomia
• Abstinência completa NOTA: A abstinência completa é definida como a abstinência total de relações sexuais heterossexuais e é uma forma aceitável de contracepção para todos os medicamentos do estudo.

Indivíduos que optam pela abstinência total não são obrigados a usar um segundo método contraceptivo, mas as mulheres devem continuar a fazer testes de gravidez. Métodos alternativos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficazes devem ser discutidos caso o sujeito opte por renunciar à abstinência completa.

MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO MENOS EFICAZES

• Diafragma com espermicida
• Capuz cervical com espermicida
• esponja vaginal
• Preservativo masculino sem espermicida
• Pílulas somente de progestógeno por indivíduo WOCBP ou parceiro WOCBP de indivíduo masculino
• Preservativo feminino
• NOTA: Um preservativo masculino e feminino não devem ser usados ​​juntos

Critério de exclusão:

a) Exceções de doença-alvo i) Indivíduos com ECOG PS ≥ 2 ii) Indivíduos com metástases do SNC não tratadas são excluídos. Os indivíduos são elegíveis se as metástases do SNC forem tratadas ou os indivíduos tiverem retornado neurologicamente à linha de base (exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição. Além disso, os indivíduos devem estar sem corticosteroides ou com uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente).

iii) Indivíduos com meningite carcinomatosa são excluídos iv) Indivíduos com expectativa de vida < 6 semanas b) Histórico médico e doenças concomitantes i) Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que o investigador considere significativa ii) Indivíduos com uma condição que exija tratamento com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração da primeira dose do medicamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

iii) Indivíduos que receberam terapia anterior com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CT137 ou anti-CTLA-4, incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de checkpoint iv) Indivíduos com doença pulmonar intersticial. v) Outras malignidades ativas que requerem intervenção concomitante vi) Indivíduos com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, endométrio, cervical/displasia, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que uma análise completa a remissão foi alcançada pelo menos 1 ano antes da entrada no estudo E nenhuma terapia adicional é necessária durante o período do estudo vii) Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infecção ativa que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do medicamento em estudo, ou prejudicaria a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo viii) Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia e fadiga, devem ter sido resolvidas para Grau 1 (NCI CTCAE versão 5) ou linha de base antes da administração do estudo droga ix) Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos de uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo x) Abuso conhecido de álcool ou drogas